Preterm Doğumun Önlenmesi (Tuğba Saraç - Atıl Yüksel)

PROF DR. ATIL YÜKSEL
Perinatoloji Bilim Dalı, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi

UZ DR. TUĞBA SARAÇ
Perinatoloji Bilim Dalı, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi
 

Önemli Notlar:

Transvajinal ölçüm ile servikal uzunluğun 25 mm ve altında ( ≤10.persantil) olduğu olgularda preterm doğum riski altı kat artmaktadır.
• Tekrarlayan preterm doğumları önlemek amacıyla yapılan çalışmalar, progesteron desteğinin; preterm doğum öyküsü olan tekil gebeliklerde ve ultrasonda kısa serviks (<25 mm) saptanan olgularda uygulanmasını önermektedir.
• Erken doğum öyküsü olan tekil gebeliklerde progesteron, 32. gebelik haftasından önce doğum oranını ve olumsuz perinatal sonuçları azaltmaktadır.
• Preterm doğum tehdidi olgularında ise progesteron tedavisi rutin olarak önerilmemektedir
• Progesteronun çoğul gebeliklerde preterm doğumun önlenmesi üzerindeki etkisi tartışmalıdır.
• Elektif yapılan serklaj ile karşılaştırıldığında, selektif (terapötik) serklaj, preterm doğum oranlarını ve perinatal sonuçları olumsuz yönde etkilemeden gereksiz cerrahi girişim ihtiyacını azaltmaktadır.
• Özellikle obstetrik öyküsünde servikal yetmezlik şüphesi olan hastalarda, servikal uzunluk değerlendirilerek selektif olarak serklaj uygulanması; hem preterm doğum oranlarını azaltmakta, hem de bu hastaların tümüne yapılan gereksiz invaziv girişimi önlemektedir.
• Çoğul gebeliklerde serklajın preterm doğumu önleyici rolü bulunmamaktadır.
• Bakteriyel vajinozisin semptomatik olduğu gebelerde tedavi önerilmektedir
• Tüm gebeler ilk üç ayda idrar kültürü istenerek değerlendirilmeli, ayrıca üriner sistem enfeksiyon riski yüksek (Diabetes Mellitius, altta yatan renal hastalık, tekrarlayan üriner sistem enfeksiyon öyküsü) olan hasta grubu ise belirli aralıklar ile antenatal olarak taranmalı, asemptomatik bakteriüri saptanan hastalar tedavi edilmelidir.
• Rutin olarak klinik pratiğimize yansımamakla ile birlikte, peser kullanımı preterm doğumun önlenmesinde umut verici gibi gözükmektedir.
• İyatrojenik preterm doğumlarda zamanlamaya karar verirken maternal ve fetal durum iyi değerlendirilmeli, fetal akciğer maturasyonu mutlaka dikkate alınmalıdır.

 


GİRİŞ

Preterm doğum, Dünya Sağlık Örgütü tarafından, 37. gestasyonel haftanın tamamlanmasından önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanmıştır [1].Preterm doğum insidansı %5-11 arasında değişmektedir [2].Son yıllarda artan prevalansı ise, önleme yöntemlerinin giderek yetersiz kaldığını düşündürmektedir. İnvitro fertilizasyon yöntemlerinin ve buna eşlik eden çoğul gebeliklerin artması, prevalans artışına katkıda bulunmaktadır. Ayrıca servikal intraepitelyal neoplazinin cerrahi yönetimi de preterm doğum riskini iki kat arttırmaktadır [3].

Preterm doğum, sıklıkla endike ve spontan preterm doğum (maternal ve fetal sebeplere bağlı olarak) olarak sınıflandırılmaktadır [4]. Endike preterm doğumlar ile ilişkili durumlar arasında gebeliğin hipertansif hastalıkları, kanama, akut veya kronik fetal distress yer alır. Preterm doğumların üçte ikisinin sebebi ise spontan preterm doğum ve prematür preterm membran rüptürü olup, servikal yetmezlik gibi yapısal sorunlar da bu gruba dahil edilmektedir.

Genel olarak preterm doğum sebepleri multifaktöryel olup; sosyal, psikolojik ve biyolojik olaylar rol oynamaktadır[5]. Etyolojik faktörler, gestasyonel yaş, etnisite ve her toplumun kendi karakteristik farklarına göre değişmektedir. Ayrıca herhangi bir gebelik, birden fazla farklı risk faktöründen de aynı anda etkilenebilmektedir.             

            Preterm infantlarda görülen serebral palsi, mental retardasyon, respiratuar sorunlar, işitme ve görme problemleri yaşanan sorunların başında gelmekte ve sadece sağlık sistemini değil, toplumu da sosyoekonomik açıdan etkilemektedir. Günümüzde artık, sadece prematüritenin sorunlarını çözmeye yönelik değil, preterm doğumu önlemeye yönelik yaklaşım stratejileri geliştirilmeye çalışılmaktadır. Bu durumun neonatal sürece katkısı olumlu olup, antenatal kortikosteroidlerin kullanımıyla beraber neonatal morbidite ve mortalite belirgin olarak azaltılmıştır. Ancak yine de preterm doğum oranı üzerinde belirgin bir azalma sağlanamamıştır.Preterm doğum patofizyolojisi hakkındaki bilgilerimizin artması, bu soruna yaklaşımımızı değiştirmiş, önleyici yöntemler üzerine yoğunlaşmamızı sağlamıştır

 

PRİMER ÖNLEMLER

Primer önleyici yöntemler, preterm doğumu önleme ve riskini azaltmaya yönelik olarak, gebelikten önce ve gebelik süresince tüm kadınlara yöneliktir. Bu yaklaşımlar sayesinde, preterm doğum riski olan popülasyonun tanımlanmasıve ayrıca preterm doğum riskini arttıran faktörlerin de belirlenmesi sağlanmıştır. Primer önlemler, preterm doğum sıklığını azaltılmaya yardımcı olmaktadır.

Gebelik öncesi VKİ (Vücut Kitle İndeksi), nutrisyonel durumu belirlemede rol oynamaktadır. Özellikle düşük VKİ, preterm doğum gibi kötü obstetrik sonuçlar için güçlü bir risk faktörüdür. VKİ >30 kg/m² olan olgular ile karşılaştırıldığında, VKİ <19 kg/m² olması preterm doğum riskini belirgin şekilde arttırmaktadır[6]. Bu sebeple prekonsepsiyonel dönemde, nutrisyonel desteğin sağlanması ve yaşam şeklinin gözden geçirilmesiyle, normal vücut ağırlığının elde edilmesinin önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir.

Demir, folik asit ve çinko gibi minerallerin gebelikte serum seviyelerinin düşük olmasının, artan preterm doğum ve ölü doğum sıklığıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir [7, 8].Ancak bu minerallerin gebelikte destek tedavisi olarak verilmesi bilimsel kanıtlarla yeterince desteklenmemektedir. Anöploidi riskini belirlemek üzere yapılan 34.480 düşük riskli tekil gebeliklerden oluşan geniş bir kohortta, folik asit desteğinin rolü araştırılmıştır [9].Folat desteğinin yapılmadığı grup ile karşılaştırıldığında, prekonsepsiyonel bir yıl ve daha uzun süredir folik asit desteği yapılan grupta 20-28. gebelik hafta arasında preterm doğum riski %70 azalmıştır (p=0.004). Aynı çalışmada 28-32. gebelik haftasında ise preterm doğum riskinin %50 azaldığı belirtilmiştir (p=0.010). Ancak yine de preterm doğumun azaltılması amacıyla, rutin folik asit desteğini önermeden önce, prospektif çalışmaların olumlu sonuçlarına ihtiyaç vardır. 

Benzer şekilde gebelikte serum magnezyum ve kalsiyum düzeylerinin, preterm doğum sıklığı üzerindeki etkisinin araştırıldığı prospektif bir çalışmada, gebelik süresince bu elektrolitlerin serum düzeylerinin giderek azaldığı, ancak bu durumun preterm doğum sıklığı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir [10]. Aynı şekilde, tekrarlayan preterm doğumların önlenmesi üzerine oral tokolitiklerin karşılaştırıldığı sistematik bir derlemede, preterm doğum sıklığı ve önlenmesi üzerinde oral magnezyum desteğinin bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir[11].

Sigara hem preterm doğum hem de intrauterin gelişme kısıtlılığı için en önemli risk faktörlerinden biridir[12]. Sigara kullanan gebelerde, 32. gebelik haftasından önce preterm doğum riski 1.3-2.5 kat artmaktadır[13]. Sigara kullanımının preterm doğum üzerindeki etkisinin, ablasyo plasenta, intrauterin gelişme kısıtlılığı, erken membran rüptürü gibi indirekt etkileri üzerinden oluştuğu düşünülmektedir. Cochrane verilerine dayanan birderlemede, sigaranın bırakılmasının preterm doğumu belirgin şekilde azalttığı gösterilmiştir (relatif risk (RR): 0.84; 0.72-0.98) [14]. Bu sebeple sigaranın bırakılmasının preterm doğum riskini azaltması beklenmektedir.

 

SEKONDER ÖNLEMLER

Sekonder önleyici yöntemler, preterm doğum riski artmış olan hasta grubunu kapsamaktadır. Kanıtlanmış en önemli risk faktörü ise, önceki gebelikteki preterm doğum hikayesidir. Preterm doğum öyküsü olmayan gebeler ile karşılaştırıldığında, bu grupta tekrarlayan preterm doğum oranı %20-25, relatif risk ise 2.5 kat artmış olarak bulunmuştur [15-17]. Daha önceden bir kez preterm doğumu olan hastalar için, takip eden gebelikte tekrarlama riski yaklaşık %15, iki kez olanlar için ise %32’dir. 20-31. gebelik haftaları arasında doğum yapan hastaların yaklaşık %30’unda sonraki gebeliklerinin de preterm olması beklenmektedir. Bu sebeple, preterm doğumun önlenmesi ile ilgili araştırmaların çoğu, belirgin risk altındaki bu grupta yapılmaktadır[18].

 

PROGESTERON

Progesteronun preterm doğum açısından yüksek riskli popülasyonda kullanılmaya başlanması, erken doğumun önlenmesinde önemli bir adımdır. Özellikle geç ikinci üç aydan itibaren, ‘uterin sessizlik-uterusun uterotoniklere yanıtsız olduğu dönem’ üzerinde önemli bir role sahip olduğu bilinmektedir. Progesteron, myometrial hücre kaynaklı iyon kanalları, oksitosin ve prostaglandin reseptörleri üzerinde etkilidir. Bu etkisini ise, kontraksiyon ilişkili genlerin salınımını ve uterotonik prostaglandinlerin üretimini baskılayarak göstermektedir[19, 20] 

Preterm doğum öyküsü erken doğumun en önemli risk faktörüdür. Bununla birlikte 20-24. gebelik haftaları arasında tüm gebelerin transvajinal ultrason ile servikal uzunluğunun değerlendirilmesinin preterm doğum riskinin belirlenmesine önemli oranda katkı sağladığı bilinmektedir [21]. Servikal uzunluğun 25 mm ve altında (10.persantil) olduğu olgularda preterm doğum riski altı kat artmaktadır[22]. Bu sebeple,tekrarlayan preterm doğumları önlemek amacıyla yapılan tüm çalışmalar, progesteron desteğinin, preterm doğum öyküsü olan tekil gebeliklerde ve ultrasonda kısa serviks (<25 mm) saptanan olgularda uygulanmasını önermektedir [23, 24].

Progesteronun preterm doğumu önlemek üzere kullanılmaya başlanması 1960’lara dayanmaktadır. Ancak o dönemde yapılan çalışmalarda, progesteronun bu amaçla kullanımı yeterince güçlü kanıtlar ile desteklenememiştir. Daha sonraki yıllarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda ise, progesteronun tekrarlayan preterm doğum öyküsü varlığında koruyucu etkisinin olduğu ve neonatal sonuçlara olumlu şekilde katkıda bulunduğu gösterilmiştir[25]. 2003 yılında bu alanda yapılan iki ayrı randomize çift kör, placebo-kontrollü çalışmanın sonuçları sunulmuştur. Fonseca ve ark. nın çalışmasında, 142 yüksek riskli hasta (en az bir erken doğum, servikal yetmezlik veya uterin malformasyon hikayesi) 24-34. gebelik haftası arasında günlük 100 mg vajinal progesteron veya placebo kullanmak üzere iki gruba ayrılmıştır[26]. 37. gebelik haftasından önce preterm doğum insidansı placebo grubunda %28.1, progesteron grubunda ise %13.8 (p:0.03); 34. gebelik haftasından önce ise placebo grubunda %18.6, progesteron grubunda %2.8 olarak bulunmuştur (p:0,002).

Meis ve ark. sunduğu 19 merkezli randomize çift kör placebo-kontrollü çalışmada ise 463 preterm doğum öyküsü olan hasta dahil edilmiştir[27]. Bu çalışmada, 16-20. gebelik haftasından itibaren 36. gebelik haftasına kadar, haftalık 250 mg 17 α-Hidroksiprogesteron kaproat ve placebo injeksiyonu uygulanarak, sonuçlar karşılaştırılmıştır. 37. gebelik haftasından önce doğum oranı progesteron grubunda %36.3, placebo grubunda ise %54.9 (p<0.001); 35. gebelik haftasından önce progesteron grubunda %20.6, placebo grubunda %30.7 (p=0.02) olarak bulunmuştur. Sağkalım analizi sonuçlarında, placebo ile karşılaştırıldığında progesteron grubunda doğuma kadar geçen zamanın belirgin olarak daha uzun olduğu gösterilmiştir (p=0.01). Ayrıca çalışmanın sekonder sonuçları arasında, perinatal morbiditenin belirgin şekilde azaldığı da ifade edilmiş, önceki preterm doğum öyküsü <34. gebelik haftası olan hasta grubunun tedaviden en fazla oranda fayda gördüğü bildirilmiştir. Her iki çalışmaya da dahil edilen hasta grubu preterm doğum riski açısından yüksek riskli olduğundan, düşük riskli gruplarda progesteronun etkisi tartışılmalıdır. Çünkü preterm doğumların büyük kısmını daha önce erken doğum öyküsü olmayan hasta grubu oluşturur. Dolayısıyla preterm doğum riskini etkileyen diğer faktörler ile de progesteronun koruyucu etkisi araştırılmalıdır.

 

Sonografik olarak ikinci üçayda kısa serviks (<25mm) saptanan gebelerde vajinal progesteron kullanımı ile ilgili çok sayıda randomize kontrollü çalışma bulunmaktadır. Fonseca ve ark. yaptıkları çalışmada, serviksi 15 mm’nin altında olan 250 hasta, 24. gebelik haftasından itibaren 34. gebelik haftasına kadar 200 mg vajinal progesteron veya placebo kullanmak üzere iki gruba ayrılmıştır[23]. 34. gebelik haftasından önce doğum gerçekleşen hastaların oranı progesteron grubunda %19.2 ve placebo grubunda ise %34.4 olarak bulunmuştur(p=0.02). Benzer şekilde bu çalışmada, kısa serviksi ve preterm doğum öyküsü olmayan hasta grubunda da, erken doğum insidansı placebo grubunda daha yüksektir(p=0.03). Hassan ve ark. yaptıkları  PREGNANT çalışmasında ise, asemptomatik kısa serviksi (10-20 mm) olan hasta grubunda vajinal progesteron kullanımının 28., 33. ve 35. gebelik haftasından önce preterm doğum oranını belirgin şekilde azalttığı(p=0.02) ve perinatal sonuçları da iyileştirdiği (p=0.04) gösterilmiştir[28]. Sonuçlar, kısa serviksi olan hasta grubunu tedavi etmenin, preterm doğum öyküsü olan hasta grubuna göre daha fazla klinik katkı sağladığını öngörmektedir.

 

Erken doğum öyküsü olan tekil gebeliklerde progesteron, 32. gebelik haftasından önce doğum oranını ve olumsuz perinatal sonuçları azaltmaktadır. Tekil gebeliklerde preterm doğumun önlenmesinde progesteronun katkısını inceleyen bir meta-analizde, progesteronun oral, vajinal veya intramuskuler olan üç preparatından birinin kullanıldığı randomize kontrollü çalışmalar dahil edilmiştir [29]. Bu meta-analizde, progesteronun 32., 35. ve 37. gebelik haftasından önce preterm doğum oranını azalttığı, 32. gebelik haftasından önce olabilecek bir doğumu önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı 16 olarak bulunmuştur . Ancak bu meta-analizde, progesteronun farklı preparatlarının kullanıldığı çalışmaların sonuçları değerlendirilmiştir. Progesteronun her üç preparatının da kimyasal formu ve farmakokinetiği dolayısıyla yan etkileri farklıdır. Özellikle, 17alfa-hidroksipogesteron kaproatın kullanıldığı hastalarda gestasyonel diabetes mellitius riski %8 artmaktadır. Dolayısıyla 17 alfa-hidroksiprogesteron kaproat ile ilgili daha çok veriye ihtiyaç vardır. Sadece vajinal progesteron preparatlarının asemptomatik kısa serviksi olan hastalardaki sonuçlarını değerlendiren bir meta-analizde ise, benzer şekilde progesteronun 33. gebelik haftasından önce doğum oranlarını ve perinatal morbiditeyi belirgin azalttığı gösterilmiştir[30]. Bu derlemede, 33. gebelik haftasından önce her bir preterm doğumu önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı 11 olarak bulunmuştur. Ayrıca bu meta-analizde, vajinal progesteronun, preterm doğum öyküsüne bağlı olmaksızın tüm kısa serviksi olan hastalarda, erken doğum oranını azalttığı gösterilmiştir. Aynı çalışmada, ikiz gebeliklerde progesteronun faydası gösterilememiş, ancak neonatal mortalite ve morbiditeyi azalttığı ifade edilmiştir.

Daha önce de bahsedildiği gibi, çoğul gebeliklerde progesteronun preterm doğum üzerinde önleyici etkisinin olduğu gösterilememiştir [31]. Norman ve ark. tarafından, 494 diamniyotik ikiz gebeliğin dahil edildiği, çift kör randomize kontrollü çalışmada, 90 mg vajinal progesteron ile placebonun sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada progesteron grubunda 34. gebelik haftasından önce preterm doğum oranı %19.4, placebo da ise %24.7 olarak bulunmuştur (p=0.16) [32]. Rode ve ark. tarafından yapılan, çok merkezli çalışmada ise 677 diamniyotik ikiz gebelik dahil edilmiştir [33]. Hastalar 20-24. gebelik haftasından başlayarak, gebeliğin 34. haftasına kadar 200mg vajinal progesteron veya placebo kullanmak üzere randomize edilmiştir. Preterm doğum oranı 34. gebelik haftasından önce placebo grubunda %18.5, progesteron grubunda ise %15.3 olup istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır(p=0.65). Her iki grup arasında perinatal sonuçlar benzerdir. Koryonisite açısından bakıldığında ise gruplar arasında istatiksel olarak anlamlılık bulunmamak ile birlikte, progesteron kullanan monokoryonik ikiz gebeliklerde sonuçlar daha iyi olarak gözlenmiştir. Ancak, çalışmanın istatiksel olarak gücü bu anlamda yetersizdir. Çoğul gebeliklerde, preterm doğum riskini arttıran en önemli faktör, uterin kavitenin distansiyonuna bağlı spontan uterin kontraksiyonların erken gebelik haftalarında başlamasıdır. Tekil gebeliklerde progesteronun, preterm doğumu önleyici etkisi erken doğum öyküsü veya kısa serviksi olan hastalar üzerinde gösterilmiştir. STOPPIT ve PREDICT çalışmasında, seçilen çoğul gebeliklerin hiç birinde preterm doğum öyküsü ve kısa serviks gibi preterm doğum riskini arttıran faktör bulunmamaktadır. Dolayısıyla, sadece çoğul gebeliğin tek başına bir risk faktörü olarak değil, preterm doğum öyküsü veya kısa serviks gibi preterm doğum riski yüksek olan çoğul gebeliklerde progesteronun etkisinin araştırılması gerekmektedir.  Bu nedenle, progesteronun çoğul gebeliklerde preterm doğumun önlenmesi üzerindeki etkisi tartışmalıdır.

Bugüne kadar olan mevcut bilgiler, preterm doğum öyküsü veya sonografik olarak kısa serviksi olan tekil gebeliklerde, progesteronun iyi bir alternatif olabileceğini düşündürmektedir. Preterm doğum tehdidi olgularında ise progesteron tedavisi rutin olarak önerilmemektedir[34]. Benzer şekilde, preterm doğum tehdidi sebebiyle takip edilen hastalarda tokolize olumlu yanıt alınsa bile, idame tedavisi olarak progesteronun prognoza olumlu katkısı yoktur. Ayrıca erken membran rüptürü gelişen preterm olgularda rutin progesteron kullanımının faydası çalışmalarla ispatlanamamıştır[25].

 

SERKLAJ

Serviks uzunluğu, preterm doğumu riski olan hastalar için prognostik faktörler arasında yer almaktadır. Görüntü kalitesinin yetersiz olabilmesi ve teknik güçlükler nedeniyle, serviksin transabdominal ultrason ile değerlendirilmesi önerilmemektedir. Transvajinal ultrason ile, serviks uzunluğu teknik olarak daha iyi görüntülenmektedir. 24. gebelik haftasından önce serviks uzunluğunun 10. persantilin altında olması (<25mm ) artmış spontan preterm doğum riski ile ilişkilidir[35]. Bu çalışmada serviksi 25 mm’nin altında olan hastalarda preterm doğum riski altı kat, 15 mm’nin altında olan (2. persantil) hastalarda ise 14 kat artmış olarak bulunmuştur (p<0.001). Servikal uzunluğun değerlendirilmesi sadece preterm doğumun öngörülebilmesine değil, ayrıca serklaj endikasyonlarınında değerlendirilmesine fayda sağlayacaktır.

Servikal serklaj ilk olarak 1955’te Shirodkar tarafindan tanımlanmış, 1957’de ise McDonald tarafından modifiye edilmiştir. Ancak serklaj uygulaması için henüz bir kılavuz geliştirilmediğinden, endikasyonlar uygulayan klinisyenin tecrübeleri ile sınırlı olmaktadır. Tekrarlayan ikinci üçay kayıpları ve geçirilmiş servikal cerrahi veya travma öyküsü olan servikal yetmezlik tanılı hastalarda, elektif transvajinal servikal serklaj için literatür verileri net değildir [36]. Ultrasonda serviksi kısa olarak değerlendirilen hasta grubu ile sadece hasta öyküsüne dayanılarak planlanan serklajın karşılaştırıldığı bir meta-analizde, preterm doğum öyküsü olan tekil gebeliklerin oluşturduğu grup ultrason ile yakın takip edildiğinde, bu hasta grubunun sadece çok az bir kısmında serklaj gerekliliği doğduğu gösterilmiştir [37]. Bununla birlikte, hangi servikal uzunlukta serklaj uygulanacağı konusu tartışmalıdır.

            Preterm doğum öyküsü ve kısa serviksi olan hasta grubunda literatür verileri tartışmalıdır. Heath ve ark., 23. gebelik haftasında preterm doğum öyküsü ve kısa serviksi olan ( < 15 mm) hastalarda, Shirodkar serklaj tekniği ve konservatif yaklaşım sonuçlarını karşılaştırmışlardır[38]. Buna göre serklaj uygulanan hastalarda preterm doğum oranı %5 iken, konservatif yaklaşım uygulanan grupta ise bu oran %52 olarak bulunmuştur (p=0.001). Bu çalışmada serklaj grubunda uygulanan tekniğin aynı olması ve her iki hasta grubu arasında dağılım homojen olduğundan, preterm doğumun önlenmesinde serklajın etkisinin olumlu yönde olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda elektif ve terapötik serklaj sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalar, preterm doğum öyküsü olan ve serviksin kısa olduğu (< 25 mm) hastalarda, terapötik serklajın gebelik sonuçlarına katkısının olumlu olduğu sonucunu desteklemektedir[39]. Althuisius ve ark. yaptıkları çalışmada, preterm doğum riski yüksek olan hastalarda, transvajinal ultrason ile serviks uzunluğu takip edildiğinde, 34. gebelik haftasından önce doğum oranlarının ve neonatal sonuçların elektif serklaj ile terapötik serklaj uygulanan gruplar arasında benzer olduğu gösterilmiştir. Preterm doğum riski yüksek ve servikal yetmezlik öyküsü olan hastalar, takip sürecinde serviks uzunluğu 25 mm ve altında olduğunda, terapotik serklaj veya yalnız yatak istirahati önerilmek üzere randomize edildiği çalışmanın sonuçları bir önceki çalışmanın bulgularını destekler niteliktedir[40]. Bu çalışmada, terapötik serklaj yapılan grupta, yalnız yatak istirahati önerilen hasta grubuna göre preterm doğum oranı belirgin olarak azalmıştır (p=0.002). Preterm doğum öyküsü olan gebelerde, sonraki gebeliklerinde transvajinal ultrason ile 20-24. gebelik haftaları arasında servikal uzunluk değerlendirilmelidir. Özellikle obstetrik öyküsünde servikal yetmezlik şüphesi olan hastalarda, servikal uzunluk değerlendirilerek selektif olarak serklaj uygulanması; hem preterm doğum oranlarını azaltmakta, hem de bu hastaların tümüne yapılangereksiz invaziv girişimi önlemektedir.

 

To ve ark. yaptıkları çalışmada, preterm doğum öyküsü olan hastalar; ilk üçayda elektif serklaj uygulanan ve ilk üçaydan itibaren transvajinal ultrason ile serviks uzunluğunun takip edilerek sadece 25 mm’nin altında olanlara serklaj yapılan (ekspektan yönetim) olmak üzere iki gruba ayrılmıştır [41]. Ekspektan olarak yönetilen grupta serviks, 12. , 16. ve 20. gebelik haftalarında değerlendirilmiştir. 34. gebelik haftasından önce preterm doğum oranı elektif serklaj grubunda %14.6, ekspektan yönetilen grupta ise %20.9 olarak bulunmuştur(p=0.640). Buna karşılık ekspektan yönetilen 43 hastanın 17’sinde, serviks uzunluğu 25 mm üzerinde olduğundan serklaj gerekmemiş ve bunlardan sadece bir hasta (%5.9) 34. gebelik haftasından önce doğum yapmıştır. Bu çalışmanın verileri, Althuisius ve ark. sunduğu CIPRACT çalışmasını destekler niteliktedir. Elektif yapılan serklaj ile karşılaştırıldığında, selektif (terapötik) serklaj, preterm doğum oranlarını ve perinatal sonuçları olumsuz yönde etkilemeden gereksiz cerrahi girişim ihtiyacını azaltmaktadır.

Rust ve ark.; ikinci üçayda serviksin kısa olarak saptandığı (< 25 mm) veya internal servikal osun dilate olarak izlendiği hasta grubunda yapılan ilk prospektif randomize çalışmanın verilerini sundular[42]. Bu çalışmada, hastalar serklaj uygulanan ve uygulanmayan iki grupta incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen 61 hastanın %13.1’i preterm doğum açısından düşük riskli, %86.9’u ise yüksek riskli olup, tamamında başvuruda veya takip esnasında internal servikal os'da dilatasyon mevcut olduğu ifade edilmiştir. İkinci üçayda serklaj uygulanan grup ile uygulanmayan grup arasında, distal serviks uzunlukları arasında fark saptanmamıştır (p=0.8). Ayrıca serklaj uygulanmayan grupta preterm doğum oranı daha düşük olmakla birlikte, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir( p> 0.05). Bu çalışmada ikinci üçayda öyküsü olan ve kısa serviks saptanan hastalarda, terapötik serklajın faydası gösterilememiştir. Rust ve ark.’nın bu alanda daha geniş bir popülasyonda (n= 113) yaptıkları ikinci prospektif randomize çalışmada bu sonucu destekler niteliktedir [43].Rust ve ark. yaptığı her iki çalışmanın sonuçları daha önce bahsedilen Althuisius ve ark. tarafından yapılan çalışmanın sonuçları ile çelişmektedir. Bu durum muhtemelen her iki çalışmada seçilen hasta gruplarının özellikleri arasındaki farktan kaynaklanmaktadır.

To ve ark., ikinci üçayda servikal kısalık saptadıkları (<15 mm) yüksek ve düşük riskli hasta grubunun birlikte olduğu çalışmalarında ekspektan yönetim veya serklaj uygulamak üzere randomize ettikleri çalışmalarında, serklajın faydasını gösterememişlerdir[44]. Bu çalışmada, serklaj uygulanan ve ekspektan yönetilen hastalar arasında preterm doğum oranları benzer olarak bulunmuştur. Çalışmanın CIPRACT ile Rust ve ark. yaptıkları çalışmaya göre en önemli avantajı daha yüksek sayıda hastayla yapılmış olmasıdır. Benzer şekilde, 16-22. gebelik haftası arasında serviks uzunluğu <25mm ve preterm doğum öyküsü olan 302 hastanın karşılaştırıldığı başka bir çalışmada ise; McDonald tekniği ile serklaj uygulanan grupta preterm doğum oranı %32, serklaj uygulanmayan grupta ise %42 olarak bulunmuştur (p=0.09)[45]. Ancak, bu çalışmanın verileri, serviks uzunluğu 15 mm’nin altı sınır kabul edilerek yeniden değerlendirildiğinde ise, serklaj uygulamasının preterm doğum oranını anlamlı bir şekilde azalttığı (p=0.006); 15-24mm arası olan grupta ise etkisinin olmadığı (p=0.52) gösterilmiştir. Sonuçta, ikinci üçayda serviksi kısa olan ve obstetrik öyküsü olan hasta grubunda serklaj preterm doğum oranını gerçek anlamda azaltmamaktadır. Ancak rutin olarak ikinci üçayda transvajinal ultrason ile serviksin değerlendirilmesi, preterm doğum açısından yüksek riskli hastaları tanınmasını sağlar. Obstetrik öyküsü olan hastalarda, her hastaya profilaktik (elektif) serklaj yapılması yerine, serviks uzunluğunun ikinci üçayda takip edilmesi, gereksiz invaziv girişimleri önleyecektir.

 

            24. gebelik haftasının altında serviksin <25 mm olduğu, asemptomatik tekil gebeliklerde rutin servikal serklaj önerilmemektedir. Bu hasta grubunda 35. gebelik haftasından önce doğum sıklığı artmış olmakla birlikte, vajinal progesteron uygulaması preterm doğum sıklığını ve perinatal morbiditeyi azaltmaktadır [23, 30, 46]. Obstetrik öyküsü sebebiyle serklaj ve ultrason-endike serklaj uygulamasının karşılaştırıldığı bir meta-analizin sonuçlarına göre, obstetrik öyküsü olan tekil gebeliklerde ultrason ile servikal uzunluk takibinin yapılması perinatal sonuçlar açısından güvenlidir. Bu durum, gereksiz invaziv girişimi azaltmakta, ancak perinatal sonuçları olumsuz etkilememektedir. Ancak, öyküye dayalı (elektif) serklajın, üç veya daha fazla preterm doğum öyküsü veya ikinci üçay kayıbı olan hasta grubunda tercih edilmesi anlamlı gözükmektedir[37].

Çoğul gebeliklerde ise serklajın preterm doğumu önleyici rolünün olmadığı birçok çalışmada gösterilmiştir. İkiz gebeliği olan serklaj uygulanmış hasta grubunun ele alındığı bir meta-analizde; preterm doğum riskinin serklaj uygulanan grupta belirgin olarak artmış olduğu gözlenmiştir (RR: 2.15; %95 CI: 1.15-4.01) [42, 47]. Çoğul gebeliklerde, preterm doğumun kaynağı sıklıkla uterin distansiyon varlığı veya kontraksiyonların erken başlaması ile ilişkili olduğundan bu hastalarda serklajın etkili olmaması şaşırtıcı değildir. Servikal serklaj tekniğinin de preterm doğum oranları üzerinde anlamlı etkisinin olmadığı düşünülmektedir[48]. McDonald ve Shirodkar tekniklerinin karşılaştırıldığı randomize kontrollü bir çalışmada, uygulanan serklaj tekniğinin preterm doğum oranları üzerinde etkisinin olmadığı (p<0.05), ancak daha geç gelişen servikal kısalık olduğunda, doğum zamanının da uzadığı gösterilmiştir. Ancak bu çalışma, retrospektif olarak diğer çalışmaların verileri kullanılarak düzenlendiğinden istatistiksel gücü azalmaktadır. Yine de, retrospektif de olsa serklaj tekniklerini karşılaştırması bakımından ilk randomize kontrollü çalışma olması sebebiyle değerlidir. Bu alanda da prospektif randomize verilere ihtiyaç vardır.

Acil (kurtarma- ‘rescue’) serklaj, başvuru anında dilate serviksi ve external osa kadar prolabe amniyotik kesesi olan hasta grubunda uygulanmaktadır. Literatür verileri daha çok retrospektif olarak yapılan çalışmalardan oluşmaktadır. Bu alanda yapılan tek prospektif çalışma Althuisius ve ark. tarafından 23 vakalık bir hasta grubundan oluşmaktadır[49]. Bu çalışmada, yatak istirahati ile acil serklaj sonuçları karşılaştırılmıştır. Ancak acil serklaj ile yatak istirahatinin karşılaştırıldığı çalışmada, preterm doğum oranları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Buna karşılık, 994 acil serklaj uygulanan hastanın verilerinin değerlendirildiği bir derlemede; sadece yatak istirahati ile karşılaştırıldığında, acil serklajın uygun hasta grubunda beklenen doğum zamanını arttırdığı, preterm doğum oranını azalttığı, prematür doğumu ise engelleyemediği gözlenmiştir[50]. Acil serklajın başarısını etkileyen faktörler arasında; intrauterin enfeksiyon varlığı, başvuru anı ve operasyon sonrasındaki servikal durum, başvuruda servikal dilatasyonun derecesi, serklajın uygulandığı gebelik haftası ve external ostan prolabe olan membran oranı yer almaktadır. Bunlar arasında başvuru anında intrauterin veya sistemik enfeksiyon, external servikal osu belirgin olarak aşan membranların varlığı ve servikste 3-4 cm’den fazla dilatasyon kötü prognozu gösterirken, operasyon sonrası serviksin kapalı görünümü ve acil serklajın ortalama uygulama zamanının 22. gebelik haftası ve üzerinde olması ise iyi prognostik belirteçtir. Bu açıdan bakıldığında sadece uygun hastalarda yapılan acil serklajın gebelik sonuçlarına katkısı, yalnız yatak istirahati ile karşılaştırıldığında olumlu gözükmektedir.

Servikal kısalık; enfeksiyonlar, kontraksiyonların erken başlaması ve anatomik yetmezlik gibi birçok faktörün tek başına veya bir arada bulunmasından kaynaklanmaktadır. Etyolojisi hala tam olarak aydınlatılmış değildir. Dolayısıyla eldeki veriler; serviks kısalığının sebebi anatomik servikal yetmezlik olan hastaların, serklajdan gerçek anlamda fayda görebileceğini öngörmektedir. Servikal patolojilerin aydınlatılmasını sağlayacak ve serklajın güvenilirliğini kanıtlayacak daha geniş serilerde yapılmış prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

ENFEKSİYON

Preterm doğumun sebeplerinden biri de çeşitli enfeksiyon etkenleri ve bu etkenlerin yarattığı inflamasyon sürecidir. Ürogenital sistem enfeksiyonları ve preterm doğum arasındaki ilişki, biokimyasal, mikrobiyolojik ve klinik kanıtlar ile gösterilmiştir [51]. Çalışmalar tüm preterm doğumların %25’ inde amniyotik kavitede mikrobial invazyon olduğunu desteklemektedir. Bu invazyonun kaynağı alt genitoüriner sistem yoluyla asendan ya da hematolojik yollar ile olabilmektedir [52]. İntrauterin enfeksiyonlarda en sık rastlanan mikroorganizmalar arasında Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Fusobacterium türleri yer almaktadır. Ayrıca bakteriyel vajinosis vajinal mikrobial florayı değiştirip, bu etkenlerin invazyon riskini arttırarak sürece katkıda bulunmaktadır [53].

 

Alt genital sistem enfeksiyonlarının, asendan yollar ile desidua, fetal membranlar ve amniyotik sıvıyı enfekte ederek preterm doğumu tetikleyebileceği çalışmalar ile desteklenmiştir[54, 55]. Ancak asemptomatik vajinal enfeksiyonların tedavisinin preterm doğum sıklığı üzerine etkisi hala tartışmalıdır. Bakteriyel vajinosis (BV), vajinadaki mikrobiyal floranın anaerob yöndeki değişikliği ile karakterizedir. Varlığı artmış spontan preterm doğum oranı ve intraamniyotik enfeksiyon riski ile ilişkilidir.Yapılan çalışmalar her ne kadar tedavi edilmesinin, bu riski azalttığı hipotezini öne sürsede, sonuçlar sıklıkla tartışmalıdır. Bu durumun en önemli sebepleri arasında; çalışmalar arasında BV’in tanısı, tedavi de seçilen antibiyotik ve kullanım yolu, seçilen hasta popülasyonu arasındaki farklılıklar ile preterm doğum sınırı olarak 37. gebelik haftasının altının kabul edilmesi sayılabilir. Çünkü enfeksiyon ile ilişkili erken doğumların büyük kısmı erken preterm dönemde olmaktadır. Ayrıca seçilen antibiyotik etkene spesifik olmalı, sadece bu tedaviden fayda görecek hastalarda kullanılmalıdır.  Antibiyotiğin kendisi, dozu ve veriliş yolu kadar zamanlaması da oldukça önemlidir. İnflamasyon sürecinde bakteriyel etkenin kendisi ve endotoksinleri rol oynamakla beraber, diğer enfeksiyon etkenlerine maruziyet  riski de artmaktadır. Membranların hasar süreci başladıktan sonra süreç çoğu zaman olumsuz yönde ilerlemektedir. Bu nedenle, özellikle erken gebelik haftasında tespit edilerek tedavi verilmesi gebelik sonuçlarına olumlu yansımakla beraber, tüm hastaların taranmasının sonuçlara katkısı tartışmalıdır.

 

Bakteriyel vajinozisin semptomatik olduğu gebelerde tedavi verilmesi önerilmektedir [56]. Placebo (%37.5) ile karşılaştırıldığında, Nugent skoru en yüksek olan gebelerde (anormal floranın en belirgin olduğu hastalar), oral klindamisinin  (%5.4) preterm doğum insidansını belirgin olarak azalttığı gösterilmiştir [57]. Ancak bu çalışmada, erken ikinci üçayda (12-22. hafta) bakteriyel vajinosis açısından asemptomatik olan hastalara tedavi verilmiştir. Vajinal klindamisin de bakteriyel vajinosisin tedavisinde ve eradikasyonunda etkindir, ancak vajinal enfeksiyon etkenleri, fetal membranlara invaze olduktan sonra tedavi başlanmışsa etkisi yetersiz kalacaktır. Bugüne kadar vajinal ve oral klindamisinin etkinliğini karşılaştıran bir çalışma bulunmadığından, vajinal klindamisinin erken gebelik veya gebelik öncesi hazırlık sürecinde asendan enfeksiyonlardan korunmak amacıyla verilmesi mantıklı gibi gözükmektedir. Vajinal klindamisinin tedavideki kür şansı %70.8 iken, oral klindamisinde bu oran %90’dır. Vajinal klindamisin ile tedavi edilen hastaların tekrar taranarak, tarama sonucu pozitif olan hastalara yeniden tedavi verilmesi kür oranlarını %88’e yaklaştırmaktadır [58-60]. Oral klindamisin tedavisi 37.gebelik haftasından önce preterm doğum oranlarını belirgin olarak azalttığından, semptomatik olgularda tedavi verilmesi önerilmektedir. Doğumdaki ortalama gebelik haftası, klindamisin tedavisi alan hastalarda belirgin olarak daha fazladır [61]. 

U.urealyticum (UU) ve M.hominis (MH) kadınların normal genital floralarında bulunan mikroorganizmlardır. Gebelik süresince UU’un vajinal kolonizasyon oranı %35-90, MH’in ise %5-75 olarak bulunmuştur [62]. Bugüne kadarki verilerin çoğunluğunda, UU ve MH’un genital sistem enfeksiyonları ve gebelik sonuçlarına olan olumsuz etkisi vurgulanmaktadır [63]. Choi ve ark. nın çalışmasında, preterm doğum ile sonuçlanan ve sadece preterm doğum tehdidi olan ancak doğum ile sonuçlanmayan hastalardaki toplam UU oranını %62.7, MH’i ise %12.7 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada, spontan preterm doğum ile sonuçlanan olgularda, MH insidansı daha fazla saptanmıştır. Ancak her iki grup arasında kolonizasyon oranları arasındaki fark preterm doğum açısından istatistiksel olarak anlamlı değildir. Dolayısıyla asemptomatik hasta grubunda tedavi önerilmemektedir. Ayrıca, tanı koymadaki zorluklar sebebiyle (UU ve MH için hem PCR hem kültür önerilmekte olduğundan) hastaların çoğu enfeksiyon şüphesiyle ampirik olarak tedavi edilmektedir. Tedavi seçenekleri arasında eritromisin ile ilgili veriler tartışmalıdır [64, 65]. Mazor ve ark. sunduğu çalışmada preterm doğum tehdidi tanısıyla takip edilen hastalarda, eritromisin tedavisi sonrası 48. saatte, amniyotik sıvı steril olurken, Eschenbach ve ark. sunduğu randomize kontrollü çalışmada ise, UU hem alt genital sistemden eradike edilememiş, hem de placebo ve tedavi grubu arasında neonatal sonuçlar arasında fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu alanda bugüne kadar yapılan en önemli randomize kontrollü çalışma olan ORACLE 2 verilerine göre de preterm doğum riski olan hastalarda herhangi bir enfeksiyon bulgusu olmadan verilen antibiyotik tedavisinin gebeliğin seyrine ve neonatal sonuçlara katkısı yoktur. Ancak bu çalışmada seçilen hasta grubu ve antibiyotik tipi uygun olmayıp, geç gebelik haftasında tedaviye başlanmıştır[66-68].

Asemptomatik bakteriürisi olan hastaların placebo ve antibiyotik ile tedavi edilmesinin karşılaştırıldığı bir meta-analizde, tedavi verilen hasta grubunda, preterm doğum sıklığının belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir (OR: 0.6 %95 CI 0.45-0.80)[69]. Tüm gebeler ilk üçayda idrar kültürü istenerek değerlendirilmeli, ayrıca üriner sistem enfeksiyon riski yüksek (Diabetes Mellitius, altta yatan renal hastalık, tekrarlayan üriner sistem enfeksiyon öyküsü) olan hasta grubu ise belirli aralıklar ile antenatal olarak taranmalı, asemptomatik bakteriüri saptanan hastalar tedavi edilmelidir.

 

Daha önce bahsedildiği gibi, preterm doğumun sebepleri arasında intrauterin enfeksiyonun yeri tartışılmazdır. Ancak antibiyotik tedavisinin perinatal sonuçlara katkısı belirgin değildir. Bunun en önemli sebebi, enfeksiyonun kendisi ile preterm doğum arasında direk bir ilişki olmamasıdır. Preterm doğum, enfeksiyon etkeninin kendisinden değil, başlattığı enflamasyon sürecinin bir sonucudur. Bununla birlikte, semptomatik olan olgularda, uygun antibiyotik tedavisinin prognoza katkısı olumludur. Sadece asemptomatik bakteriürinin tedavisi preterm doğumu ve pyelonefrit riskini azaltabilir. Aynı şekilde preterm doğum öyküsü olan yüksek riskli hastalar ve semptomatik olanlar BV açısından taranarak tedavi edilmelidir.

 

PESER

Vajinal peserler, primer olarak pelvik organ prolapsının tedavisinde kullanılmışlardır. Bu sebeple preterm doğumu önlemek amaçlı kullanılan ilk peserler, aslında genital organ prolapsında tercih edilen tipler olup, bunlar arasında ilk ve en çok tercih edilen halka peserdir.

İlk defa 1970’lerde preterm doğum riski olan hastalar için kullanılabilecek peser tipleri geliştirilmiştir. Hans Arabin tarafından geliştirilen ve kendi adıyla anılan huni-şekilli peser, bu amaçla en sık kullanılan peserdir [70]. Arabin peseri; şekil olarak, servikse yakın olan kısmı dar-yuvarlak ve vajinadan destek alan kısmı ise düz-geniş ağızlı bir koniyi andırır. Bu özelliği ile, servikal kanalı komprese ederek destekler ve serviksin uzun aksına sakruma doğru rotasyonel bir açı verir. Bu durum, klinik muayene ve transabdominal ultrasonografi ile gösterilebilmektedir. Peserin, servikste kaldığı sürece, bu açılanmayı ve komprese edici özelliği koruduğu gösterilmiştir. Ayrıca servikal mukus tıkacı da koruduğu, hatta servikste bir miktar ödem yaratarak göreceli olarak kalınlaşmasına yardımcı olduğu yönünde etkili olduğunu öne süren hipotezlerde vardır [71, 72].

Bu alanda yapılan ilk çok merkezli randomize kontrollü çalışma Goya ve ark. tarafından sunulmuştur. Preterm doğum öyküsü olan ve ultrasonografi ile kısa serviks (<25mm) saptanan hastalarda, peser kullanımının; preterm doğum oranında belirgin azalma sağladığı gösterilmiştir. Konservatif yaklaşım uygulanan grup ile 18-22. gebelikhaftaları  arasındapeser uygulanan grup karşılaştırıldığında doğum oranları; 28. haftadan önce (relatif risk (RR), 0.25; CI, 0.09–0.73), 34. haftadan önce (RR: 0.24,  95% CI, 0.13–0.43), 37. haftadan önce (RR, 0.36; 95% CI, 0.27–0.49) olarak bulunmuştur.Benzer şekilde, perinatal sonuçların peser uygulanan grupta dahaiyi olduğu gösterilmiştir[73]. Daha sonra Alfirevic ve ark.tarafından,kısa serviks ve preterm doğum öyküsü olan hastalarda, progesteron, serklaj ve peserin etkilerini karşılaştıran çalışmanın sonuçları sunulmuştur[74]. Bu çalışmada, preterm doğum oranları ve neonatal morbidite açısından her üç grup  arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Ancak peser uygulanan grup ile progesteron tedavisi alan grup ayrı olarak karşılaştırıldığında, progesteron grubunda (%32) 34. gebelik haftasından önce doğum oranının daha yüksek olduğu gösterilmiştir (relatif risk (RR)=2.70; 95% CI, 1.10–6.67).Gebelik haftasındanbağımsız olarak, sadece serviksi kısa (< 25 mm) olan hastalar karşılaştırıldığında ise, aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı ifade edilmiştir. Dolayısıyla preterm doğumu önlemek amacıyla peser kullanımı umut vermekle birlikte, daha geniş serilerde prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Çoğul gebeliklerde ise peser kullanımının, preterm doğum sıklığını azaltmadığı, hatta perinatal sonuçları olumsuz yönde etkilediği çalışmalar ile ispatlanmıştır [75].

Peserin bu alanda kullanımının en önemli avantajları arasında, anestezi gerekmeden uygulanabilirliği, düşük enfeksiyon riski, geç gebelik haftalarında dahi uygulanabilir olup, hasta uyumunun yüksek olması yer alır. Peser varlığında doğal vajinal akıntı da olabildiğinden, bu durum tespit edildiğinde mutlaka servikal enfeksiyonlardan ve membran rüptüründen ayırdedilmelidir [76]. Pesere bağlı olduğu ispatlanmış bir vajinal akıntı, peser kullanımı için kontrendikasyon oluşturmamaktadır. Rutin olarak klinik pratiğimize yansımamak ile birlikte, peser kullanımı preterm doğumun önlenmesinde umut verici gibi gözükmektedir.

İYATROJENİK PRETERM DOĞUM: ENDİKASYON VE ZAMANLAMA

            Çeşitli maternal, fetal ve plasental endikasyonların varlığında, tüm neonatal riskler bilinmesine rağmen, preterm doğum zorunluluk haline gelmektedir. Doğum zamanlaması hakkında karar verirken, gebeliğe devam etmenin maternal ve fetal riskleri belirlenerek, olabilecek en dengeli zamanlama tercih edilmelidir. Çoğu olguda karar, hasta bazında bireyselleştirilerek verilmelidir.

            Fetal açıdan doğum zamanı için en önemli belirleyici unsur, akciğer maturasyonu ve doğum haftasıdır. Prenatal dönemde betametazonun kullanımı, akciğer maturasyonunda önemli rol oynamaktadır. Ancak yine de, preeklampsi, kötü kontrollü pregestasyonel/gestasyonel diabetes mellitius, çoğul gebelik, intrauterin gelişme kısıtlılığı, prematür preterm membran rüptürü gibi endikasyonlar sebebiyle doğum planlandığında, neonatal dönemde birçok organ prematüriteden etkilenmektedir [77].

Yüksek riskli gebeliklerde fetüs açısından doğru zamanlamanın en önemli amacı, ölü doğumları ve uzun dönemde nörolojik sekelleri engellemektir. Maternal açıdan bakıldığında, doğru seçilmiş doğum zamanı eklampsi, enfeksiyon, kanama gibi obstetrik komplikasyonların önlenmesine yardımcı olmaktadır. Dolayısıyla verilen her doğru karar, gereksiz prematüriteyi engelleyebileceği gibi, maternal komplikasyon oranlarını da azaltacaktır. Preterm doğumların önlenmesi ve tüm doğum hekimlerine yol göstermesi amacıyla, 2011 yılında Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü ve 2013 yılında Amerikan Obstetrik ve Jinekoloji Derneği – Maternal-Fetal Tıp Topluluğu’nun da onayladığı, riskli gebeliklerde doğum zamanlaması hakkında kılavuz yayınlanmıştır [78]. Obstetrik pratiğinde tüm olguların aynı başlık altında toplanması beklenmemelidir, ancak bu ve benzeri kılavuzlar hastaların değerlendirilmesinde yol gösterici olacaktır. Anne ve fetüs açısından en doğru karar, her iki taraf içinde tüm riskler dengelenerek verilmelidir.

SONUÇ

Preterm doğum toplumda giderek büyüyen ve sıklığı artan obstetrik sorunlar arasında yer almaktadır. Yenidoğanın sorunlarına yönelik çözümsel yaklaşımlar, prognozu iyileştirse de, hastalığın insidansını azaltamamıştır. Etyolojide, servikal patogenezin ortaya tam olarak koyulması, tedavi seçeneklerinin de netleşmesine neden olacaktır. Progesteron tedavisi, preterm doğum riski olan hastalarda non-invaziv bir yöntem olarak umut vadetmektedir. Özellikle serviksi 25 mm ve altında olan olgularda sonuca katkısı olumlu gözükmektedir. Serklajın, elektif olarak riskli grupta yer alan her hastaya uygulanması yerine, transvajinal ultrasonun yaygın olarak kullanıldığı günümüzde, ikinci üçay kayıp öyküsü belirgin olan hastalarda terapötik olarak uygulanması, gereksiz invaziv girişimleri azaltarak, gebelik sonuçlarına olumlu yansımaktadır. Peser kullanımı ise, serklaja alternatif olabilecek umut vaat eden bir çözüm olabilir, ancak bu alanda daha çok çalışma gerekmektedir. Enfeksiyonların preterm doğum etiyolojisindeki yeri belirgin olmakla beraber, rutin taramanın faydası kanıtlanamamış olup, tedavi yalnızca semptomatik hastalara sunulmalıdır. İyatrojenik preterm doğumlarda zamanlamaya karar verirken maternal ve fetal durum iyi değerlendirilmeli, fetal akciğer maturasyonu dikkate alınmalıdır. Preterm doğumun etyolojisi anlaşıldıkça, bu alanda daha çok prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç artmaktadır.

 

REFERANSLAR

1.     World Health Organization (WHO). Recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Modifications recommended by FIGO October 14 1976. Acta Obstet Gynecol Scand 1977;56:247-53.

2.     Wen SW, Smith G, Yang Q, Walker M. Epidemiology of preterm birth and neonatal outcome. Semin Fetal Neonatal Med 2004;9:429-35.

3.     Meis PJ, Michielutte R, Peters TJ, Wells HB, Sands RE, Coles EC, et al. Factors associated with preterm birth in Cardiff, Wales: II. Indicated and spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1995;173:597-602.

4.     Lang JM, Lieberman E, Cohen A. A comparison of risk factors for preterm labor and term small-for gestational-age birth. Epidemiology 1996;7:369-76.

5.     Committee on Understanding Premature Birth and Assuring Healthy Outcomes. Board on Health Sciences Policy. Preterm birth: causes, consequences, and prevention. Washington, DC: National Academies Press; 2006.

6.     Han YS, Ha EH, Park HS, Kim YJ, Lee SS. Relationships between pregnancy outcomes, biochemical markers and pre-pregnancy body mass index. Int J Obes (Lond) 2011;35:570-7.

7.     Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, Caulfield LE, de Onis M, Ezzati M, et al. Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet 2008;371(9608):243-60.

8.     Tamura T, Goldenberg RL, Freeberg LE, Cliver S, Cutter GR, Hoff man HJ. Maternal serum folate and zinc concentrations and their relationships topregnancy outcome. Am J Clin Nutr 1992;56:365-70.

9.     Bukowski R, Malone FD, Porter F, Nyberg DA, Comstock CH, Hankins GD, et al. Preconceptional folate prevents preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2007;197(6S):3.

10.  Arikan GM, Panzitt T, Gücer F, Scholz HS, Reinisch S, Haas J, et al. Course of maternal serum magnesium levels in low-risk gestations and in preterm labor and delivery Fetal Diagn Ther. 1999 Nov-Dec;14(6):332-6.

11.  Meirowitz NB, Ananth CV, Smulian JC, Vintzileos AM. Value of maintenance therapy with oral tocolytics: a systematic review. J Maternal Fetal Med. 1999 Jul-Aug;8(4):177-83.

12.  Kramer MS. Intrauterine growth and gestational duration determinants. Pediatrics 1987;80:502-11.

13.  Shah NR, Bracken MB. A systematic review and meta-analysis of prospective studies in the association between maternal cigarette smoking and preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2000;182:465-72.

14.  Lumley J, Oliver SS, Chamberlain C, Oakley L. Interventions for promoting smoking cessation during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev (Online) 2004;(4). CD001055.

15.  Kistka ZAF, Palomar L, Lee KA, Boslaugh SE, Wangler MF, Cole FS, et al. Racial disparity in the frequency of recurrence of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2007;196:131.e1-6.

16.  Petrini J, Callaghan W, Klebanoff M, Green NS, Lackritz EM, Howse JL, et al. Estimated effect of 17 alpha hydroxyprogesterone caproate on preterm birth in the United States. Obstet Gynecol 2005;105:267-72.

17.  Mercer BM, Goldenberg RL, Moawad AH, et al. The preterm prediction study: effect of gestational age and cause of preterm birth on subsequent obstetric outcomes. Am J Obstet Gynecol 1999;181(5 part 1):1216-21.

18.  Carr-Hill RA, Hall MH. The repetition of spontaneous preterm labor. BJOG 1985;92:921-8.

19.  Norwitz ER, Robinson JN, Challis JR. The control of labor. N Engl J Med 1999; 341:660.

20.  Matthews SG, Gibb W, Lye SJ. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm. Endocr Rev 2000; 21:514.

21.  Celik E, To M, Gajewska K, Smith GC, Nicolaides KH; Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Cervical length and obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide individualized risk assessment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008 May;31(5):549-54.

22.  Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, et al, for the National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine  Unit Network. The length of the cervix and the risk of spontaneous delivery. N Engl J Med 1996; 334: 567–72.

23.  Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH, Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007;357:462-9.

24.  American Congress of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion number 419 October 2008 (replaces no 291, November 2003). Use of progesterone to reduce preterm birth. Obstet Gynecol 2008;112:963-5.

25.  Likis FE, Edwards DR, Andrews JC,Woodworth AL, Jerome RN, Fonnesbeck CJ, et al. Progestogens for preterm birth prevention: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2012; 120:897.

26.  da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003 Feb;188(2):419-24.

27.  Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, Dombrowski MP, Sibai B, Moawad AH, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alphahydroxyprogesteronecaproate. N Engl J Med 2003;348:2379-85.

28.  Hassan SS, Romero R, Vidyadhari D, Fusey S, Baxter JK, Khandelwal M,  et al; PREGNANT Trial. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011 Jul;38(1):18-31.

29.  Rode L, Langhoff-Roos J, Andersson C, Dinesen J, Hammerum MS, Mohapeloa H et al; A Systematic review of progesterone for the prevention of preterm birth in singleton pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(11):1180-9.

30.  Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O'Brien JM, Cetingoz E, Da Fonseca E, Creasy GW, Klein K, Rode L, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2012 Feb;206(2):124.e1-19.

31.  Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, Sciscione A, Thom EA, Spong CY,et al. A trial of 17 alphahydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl J Med 2007;357:454-61.

32.  Norman JE, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet. 2009 Jun 13;373(9680):2034-40.

33.  Rode L, Klein K, Nicolaides KH, Krampl-Bettelheim E, Tabor A; PREDICT Group. Prevention of preterm delivery in twin gestations (PREDICT): a multicenter, randomized, placebo-controlled trial on the effect of vaginal micronized progesterone. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011 Sep;38(3):272-80.

34.  Briery CM, Veillon EW, Klauser CK, Martin RW, Magann EF, Chauhan SP, et al. Women with preterm premature rupture of the membranes do not benefit from weekly progesterone. Am J Obstet Gynecol 2011;204:54-1.

35.  Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, et al.  The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. N Engl J Med. 1996 Feb 29;334(9):567-72.

36.  Fox NS, Chervenak FA. Cervical cerclage: a review of the evidence. Obstet Gynecol Surv 2008;63:58-65.

37.  Berghella V, Mackeen AD. Cervical length screening with ultrasound indicated cerclage compared with history-indicated cerclage for prevention of preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011;118:148-55.

38.  Heath VC, Souka AP, Erasmus I, Gibb DM, Nicolaides KH., Cervical length at 23 weeks of gestation: the value of Shirodkar suture for the short cervix. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:318-22.

39.  Althuisius SM, Dekker GA, van Geijn HP, Bekedam DJ, Hummel P. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial (CIPRACT): study design and preliminary results. Am J Obstet Gynecol. 2000 Oct;183(4):823-9.

40.  Althuisius SM, Dekker GA, van Geijn HP, Bekedam DJ, Hummel P. Cervical incompetence prevention randomised cerclage trial (CIPRACT): Therapeutic cerclage with bedrest versus bed rest alone. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:1106-12

41.  To MS, Palaniappan V, Skentou C, Gibb D, Nicolaides KH. Elective cerclage vs. ultrasound-indicated cerclage in high-risk pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 May;19(5):475-7.

42.  Rust OA, Atlas RO, Jones KJ, Benham BN, Balducci J. A randomized trial of cerclage versus no cerclage among patients with ultrasonographically detected second-trimester preterm dilatation of the internal os. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 830–35.

43.  Rust OA, Atlas RO, Reed J, van Gaalen J, Balducci J. Revisiting the short cervix detected by transvaginal ultrasound in the second trimester: why cerclage therapy may not help. Am J Obstet Gynecol 2001;185:1098-105.

44.  To MS, Alfirevic Z, Heath V CF, Cacho AM, Williamson PR, Nicolaides KH. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomized controlled trial. Lancet. 2004; 363 1849-1853.

45.  Owen J, Hankins G, Iams JD, Berghella V, Sheffield JS, Perez-Delboy A, et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009;201:375:1-8.

46.  Conde-Agudelo A, Romero R, Nicolaides K, Chaiworapongsa T, O'Brien JM, Cetingoz E, et al. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2013 Jan;208(1):42.e1-42.e18.

47.  Berghella V, Odibo AO, To MS, Rust OA, Althuisius SM. Cerclage for short cervix on ultrasonography, meta-analysis of trials using individual patient level data. Obstet Gynecol 2005;106:181-9.

48.  Odibo AO, Berghella V, To MS, Rust OA, Althuisius SM, Nicolaides KH. Shirodkar versus McDonald cerclage for the prevention of preterm birth in women with short cervical length. Am J Perinatol. 2007 Jan;24(1):55-60.

49.  Althuisius SM, Dekker GA, Hummel P, et al. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial: emergency cerclage with bed rest versus bed rest alone. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:907-910.

50.  Emergency cerclage: literature review. Namouz S, Porat S, Okun N, Windrim R, Farine D. Obstet Gynecol Surv. 2013 May;68(5):379-88.

51.  Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D, Morgan DJ, Ison C, Pearson J. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage. BMJ. 1994 Jan 29;308(6924):295-8.

52.  Goncalves LF , Chaiworapongsa T , Romero R . 2002. Intrauterine infection and prematurity. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews 8: 3– 13.

53.  Gibbs RS. Chorioamnionitis and bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol. 1993 Aug;169(2 Pt 2):460-2.

54.  Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1737-42.

55.  Andrews WW, Goldenberg RL, Mercer B, et al. The Preterm Prediction Study: association of second trimester genitourinary chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:662-8.

56.  Workowski KA, Berman S. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010; 59:1–110.

57.  Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 22;361(9362):983-8.

58.  Ugwumadu A, Reid F, Hay P, Manyonda I.Natural history of bacterial vaginosis and intermediate flora in pregnancy and effect of oral clindamycin. Obstet Gynecol. 2004 Jul;104(1):114-9.

59.  Lamont RF, Taylor-Robinson D, Bassett P. Rescreening for abnormal vaginal flora in pregnancy and re-treating with clindamycin vaginal cream significantly increases cure and improvement rates. Int J STD AIDS. 2012 Aug;23(8):565-9.

60.  Lamont RF, Jones BM, Mandal D, Hay PE, Sheehan M. The efficacy of vaginal clindamycin for the treatment of abnormal genital tract flora in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol. 2003;11(4):181-9.

61.  Lamont RF, Nhan-Chang CL, Sobel JD, Workowski K, Conde-Agudelo A, Romero R Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011 Sep;205(3):177-90.

62.  Carroll SG, Papaioannou S, Ntumazah IL, et al. Lower genital tract swabs in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabour rupture of the membranes. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103:54–59.

63.  Kwak DW, Hwang HS, Kwon JY, Park YW, Kim YH. Co-infection with vaginal Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis increases adverse pregnancy outcomes in patients with preterm labor or preterm premature rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 [Epub ahead of print].

64.  Mazor M, Chaim W, Horowitz S, et al. Successful treatment of preterm labour by eradication of Ureaplasma urealyticum with erythromycin. Arch Gynecol Obstet 1993; 253:215–218.

65.  Eschenbach DA, Nugent RP, Rao AV, et al. A randomized placebo-controlled trial of erythromycin for the treatment of Ureaplasma urealyticum to prevent premature delivery. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:734–742.

66.  Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W; ORACLE Collaborative Group. Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet. 2001 Mar 31;357(9261):979-88.

67.  Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W; ORACLE Collaborative Group. Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet. 2001 Mar 31;357(9261):989-94.

68.  Pararas MV, Skevaki CL, Kafetzis DA Preterm birth due to maternal infection: Causative pathogens and modes of prevention. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Sep;25(9):562-9.

69.  Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001.

70.  Arabin H., Pessar therapie (Therapy with pessaries). In Gyneakologie, Martius G (ed). Thieme: Stuttgart-New York, 1991, 263–276.

71.  Becher N, AdamsWaldorf K, HeinM, Uldbjerg N. The cervical mucus plug: structured review of the literature. Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88: 502–513.

72.  Cannie MM, Dobrescu O, Gucciardo L, Strizek B, Ziane S, Sakkas E, et al. Arabin cervical pessary in women at high risk of preterm birth: a magnetic resonance imaging observational follow-up study. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426–433.

73.  Goya M, Pratcorona L, Merced C, Rodo C, Valle L, Romero A, et al. Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 1800–1806

74.  Alfirevic Z, Owen J, Carreras Moratonas E, Sharp AN, Szychowski JM, Goya M. Vaginal progesterone, cerclage or cervical pessary for preventing preterm birth in asymptomatic singleton pregnant women with a history of preterm birth and a sonographic short cervix. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 146-51. Epub 2013 Jan 17.

75.  Liem S, Schuit E, Hegeman M, et al. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women with a multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet 2013; 382:1341.

76.  Arabin B, Alfirevic Z. Cervical pessaries for prevention of spontaneous preterm birth: past, present and future. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42:390.

77.  Spong CY, Mercer BM, D’Alton M, Kilpatrick S, Blackwell S, Saade G. Timing of indicated late-preterm and early term birth. Obstet Gynecol 2011;118:323–33.

78.  Medically Indicated Late-Preterm and Early-Term Deliveries Committee Opinion No:560 April 2013 The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice The Society for Maternal–Fetal Medicine.