Gebelik ve Tiroid Hastalıkları ( Neşe Çolak )

Prof. Dr. Neşe Çolak

İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Çapa, 34390, İstanbul

This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.; This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

ÖNEMLİ NOTLAR

  • Gebelikte tiroksin bağlayan globülin artışı, iyot klirensinin artışı, tiroid hormonlarının periferik metabolizmasının hızlanması, artan hCG düzeylerinin uyarıcı etkisi, ilk trimesterden itibaren tiroid fonksiyonlarını etkilemektedir. İyot alımı yeterli ve altta yatan tiroid hastalığı olmayan gebeler, bu değişikliklere uygun adaptasyonu gösterirler.
  • Gebeliğe özgü değişiklikler, gebelik seyrinde, gebelik dönemine uygun tiroid hormonu düzeylerinin belirlenmesi zorunlu kılar. Gebelik dışı normal aralıklar, gebede, tiroid fonksiyonlarını değerlendirmede yeterli değildir.
  • Gebelikte özellikle ilk trimesterde annenin tiroid fonksiyonlarının yeterli olması, fetal beyin hücrelerine, plasenta aracığıyla, yeterli T4 ün sağlanmasında son derece önemlidir. İlk trimesterde annede aşikar ya da subklinik hipotiroidi ve izole hipotiroksinemi, fetusun nöropsikolojik ve entelektüel gelişimde olumsuz etkiler bırakabilmektedir.
  • İlk trimesterde tiroid fonksiyonları açısında değerlendirme, serbest T4, TSH ve anti-TPO ölçümleri ile yapılmalıdır.
  • İlk trimesterde normal TSH düzeyleri < 2.5 µU/mL, ikinci ve üçüncü trimesterde < 3 µU/mL olarak kabul edilebilir (Ülkemiz özgü gebelik referans değerleri henüz oluşturulmamıştır).
  • Kanıta dayalı veriler, aşikar ve subklinik hipotiroidinin, ideal olarak, gebelik öncesinde tanınması ve tedavi edilmesinin fetus ve anne için olumlu sonuçlarını kesin olarak, ortaya koymaktadır.  Gebelik seyrinde tanınan aşikar hipertiroidi tedavi edilmelidir. Subklinik hipertiroidinin gebelik seyrinde, antitiroid ilaçlarla tedavisi önerilmemektedir.
  • İzole hipotiroksineminin tedavisinin gebelik seyrini olumlu etkilediğine dair yeterli veri yoktur. Bu aşamada gebe kadında izole hipotiroksineminin nedeninin iyot eksikliği ya da altta yatan otoimmün tiroid hastalığı olup olmadığının araştırılması önerilir. Tedavi kararı altta yatan nedene ve gebe kadının özelliklerine göre değişebilir.
  • Gebelikte önerilen günlük iyot alımı 250 mg/gündür. Bu düzeye ulaşılabilmesi için gerekiyorsa oral replasman önerilir.

Anahtar kelimeler: gebelik, hipotiroidi, hipertiroidi, iyot eksikliği

Gebelik tiroid fonksiyonları üzerinde fizyolojik değişiklikler oluşturan bir süreçtir. Altta yatan subklinik tiroid sorunları olan gebelerde, bu adaptasyon süreci, gebeliğin seyrini ve fetusu etkileyen olumsuz klinik sonuçların ortaya çıkmasına yol açabilir. Gebeliğe bağlı fizyolojik değişiklikler aşağıdaki gibi özetlenebilir:

  1. Östrojen konsantrasyonlarındaki artış, tiroksin bağlayan globulin (TBG) konsantrasyonlarında 2-3 kat artışa yol açmaktadır (1,2) . Bu durum serbest hormon konsantrasyonlarının azalmasına, hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninde stimülasyona yol açar. Günlük iyot alımı yeterli ve altta yatan subklinik tiroid hastalığı (tiroid otoantikorları pozitif olan ötiroidik kadınlar gibi) olmayan gebeler, bu stimülasyona, tiroid boyutlarında ve TSH konsantrasyonunda anlamlı değişiklik olmadan cevap verebilirler. Bu adaptasyon mekanizmasının yeterli olmadığı gebelerde ise, guatr, subklinik hipotiroidi (tiroid hormon konsantrasyonları normal sınırlarda iken TSH konsantrasyonlarında artış) ya da iyot eksikliğinde olduğu gibi ilk trimesterde izole hipotiroksinemi gelişebilmektedir. Bu durumlar gebelik seyrini, fetus ve anne için olumsuz yönde etkiler.
  2. hCG ve TSH nın alfa subunitleri ortaktır. hCG yüksek konsantrasyonlarda tıpkı TSH gibi TSH reseptörüne bağlanarak tiroidi uyarabilmektedir. hCG konsantrasyonların maksimum düzeye vardığı ilk gebelik haftalarında (8-14. haftalar), tiroid hormon sentezinin artması sonucu TSH konsantrasyonlarının azalması söz konusudur (1-3). “Hiperemesis gravidarum” tablosuna, yüksek HCG düzeylerine bağlı hipertiroidi eşlik edebilir (2). .
  3. Özellikle 2. ve 3. trimesterde, tiroid hormonlarının periferik metabolizması hızlanmaktadır. Bu durumdan plasental tip II ve tip III deiyodinaz aktivitelerinin artışı sorumludur. Tip II deiyodinaz T4 den hücre düzeyinde aktif ve nükleusdaki reseptörüne bağlanan T3 oluşumuna; Tip III deiyodinaz ise T3 den inaktif, hücre düzeyinde etkisiz “ reverse” T3 oluşumuna yol açmaktadır (2).

    Plasenta az miktarda T4 ve T3 ün fetusa geçişini sağlayabilmektedir. Bu transportun moleküler mekanizmaları açık değildir (2). Özellikle ilk trimesterde anneden sağlanan tiroid hormonu, fetusda, organogenez sırasında kritik rol oynar. Fetusun kendine ait tiroid hormonu sentezi 14 haftadan itibaren başlamaktadır. Bu durumda ilk haftalarda annenin fetusa sağladığı tiroid hormonu normal fetal beyin gelişiminde rol alır. Tiroid hormonu ve hücre nukleusunda yer alan T3 reseptörü, fetusun gelişmekte olan beyin dokusunda 8. haftadan itibaren tespit edilebilmektedir (3).  Haddow ve ark. (4), tedavi edilmemiş hipotiroidik annelerden doğan bebeklerin okul çağında değerlendirilen IQ puanlarının, L-tiroksin replasmanı alan ya da sağlıklı kadınlardan doğan bebeklerde karşılaştırıldığında 7 puan düşük olduğunu belirlemişlerdir.

  4. İdrarda iyot atılımı gebelik sırasında artmaktadır (1,2). Bu durumda iyot eksikliği bölgelerinde yaşayan kadınlarda gebelik sırasında guatr gelişimine ve annede düşük T4 konsantrasyonlarına yol açmaktadır.Gebelik ve laktasyon sırasında önerilen günlük iyot alımı 250 µg/gündür (1-3). Gebelik dışında doğurgan dönemdeki kadınlarda önerilen günlük iyot alımı 150 µg/gün olarak bildirilmektedir (3). Gebe kadında üriner iyot atılımının < 150 mg/gün bulunması iyot eksikliğine; 150-249 mg/gün bulunması ise yeterli iyot alımına işaret eder (2).

Gebelikte Tiroid Fonksiyon testleri

            Gebelikte TBG konsantrasyonlarındaki artış, total T3 ve T4 konsantrasyonlarının artışına yol açar. Total T4 gebelik dışındaki normal konsantrasyondan 1.5 kat yüksek bulunur. Bu durumda serbest tiroid hormonu konsantrasyonlarının, gebelik seyrinde, tiroidin fonksiyonel durumunu daha iyi yansıttığı düşünülebilir. Fakat, serbest hormon düzeyleri de kullanılan ölçüm yöntemlerinden, TBG düzeylerindeki artıştan ve gebeliğe bağlı plazma hacmi artışından etkilenmektedir. Gebelikte tiroid hormonun normal aralıkları gebelik haftalarına özgü değişiklikler gösterir. Bu nedenle gebe olmayan kişilerdeki normal aralıkları gebelik seyrinde kullanmak uygun değildir. Aşağıda değişik toplumlarda belirgin iyot eksikliği ve otoimmün tiroid hastalığı olmayan kadınlardan elde edilen verilere göre oluşturulan gebelik aylarına özgü normal aralıklar bildirilmektedir (Tablo 1) (5-8). Ülkemizde bu konuda yapılmış geniş kapsamlı bir çalışma bulunmamaktadır.

 

Yukarıdaki tabloda bildirilen normal aralıkların ortak noktası, gebelik ilerledikçe TSH düzeylerinde yükselme, serbest T4 düzeylerinde azalma eğilimidir. “The Endocrine Society” ilk trimester için normal TSH düzeyini < 2.5 mU/mL, diğer trimesterler için < 3mU/mL olarak bildirmektedir (3). Özellikle ilk aylarda, anneden fetusa   plasenta yoluyla taşınan   tiroid hormonunun beyin gelişiminde büyük önemi olduğundan, bilinen hipotiroidisi olan ve gebelik öncesinde L-tiroksin replasman tedavisi altında izlenen kadınlarda, L-tiroksin dozu, ilk trimester ve gebelik öncesi için için TSH seviyesi < 2.5 µU/mL; ikinci ve üçüncü trimesterler için TSH < 3 mU/mL olacak şekilde ayarlanmalıdır

Serum TSH düzeyleri gebe olmayan kadınlarda, tiroid disfonksiyonunu araştırmada kullanılacak ilk basamak testtir. Erken gestasyon döneminde ise, serbest T4 ve TSH düzeylerinin birlikte değerlendirilmesi uygundur. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde (16. haftadan sonra) TSH düzeyleri tiroid durumunu daha iyi yansıtabilmektedir (2).

            Doğurgan çağdaki kadınlarda anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO) antikorunun pozitif bulunması, infertilite, erken doğum ve abortus riskinde artışa işaret eden bir “ marker” olarak kabul edilmektedir (9,10). Erken gebelikte,  anti-TPO antikorları, gebe kadınların % 10 unda pozitif bulunmaktadır (2). Anti-TPO antikorları pozitif bulunan kadınlar, gebeliğin erken döneminde tiroid fonksiyon testleri normal bulunsa bile, ilerleyen gebelik aylarında tiroidin fonksiyonel rezervindeki azalmaya bağlı aşikar ya da subklinik hipotiroidi gelişme riski taşırlar (10,11).  Bu kadınlara gebeliğin erken döneminde, ötiroidik olsalar dahi, L-tiroksin başlanması, abortus ve erken doğum riskini anlamlı ölçüde azaltmaktadır (10). Erken gebelik döneminde anti-TPO antikorları negatif, fakat TSH düzeyi 2.5-5.0 µU/mL arasında bulunan gebelerde, abortus ya da ölü doğuma bağlı gebelik kaybı oranı, TSH düzeyi < 2.5 mU/mL bulunan gebelerden anlamlı olarak yüksektir (12). Bu gözlem erken gebelik döneminde tiroid fonksiyonlarının ideal düzeyde olmasının, gebelik seyri için önemine işaret etmektedir. Erken gebelik döneminde anti-TPO antikorları pozitif bulunan gebelerde, postpartum   postpartum tiroidit gelişme riskinin % 50 e vardığı hatırlanmalıdır (2,3).

GEBELİK ve TİROİD DİSFONKSİYONU

Gebelik ve hipertiroidi

           Hipertiroidiye, gebelikte seyrek rastlanmaktadır (sıklık: < %1 - 2/1000 gebelik) (1-3). Gebelikte baskılanmış TSH düzeyinin, hipertiroidi yanında, özellikle ilk trimesterde normal fizyolojik değişikliklere ya da hiperemesin gravidaruma işaret edebileceği hatırlanmalıdır.

Gebelikte aşikar hipertiroidi büyük oranda (%85) Graves hastalığına bağlıdır (2).Artan hCG düzeylerine bağlı gestasyonel geçici tirotoksikoz ilk trimesterde görülmektedir. Graves hastalığı ve gestasyonel geçici tirotoksikoz arasındaki ayırıcı tanı, Graves hastalığında, tiroid otoimmünitesine işaret eden bulguların, TSH reseptör antikorlarının ve guatrın varlığına göre yapılabilir (3). Gestasyonel geçici tirotoksikoz, hCG düzeylerinin azalması ile 14. haftadan sonra geriler.

Gebelikte hipertiroidinin uygun şekilde tedavisi gebeliğin sağlıklı seyri için gereklidir. Tedavi edilmemiş hipertiroidi, abortus, “abruptio placenta”, erken doğum ve preeklampsi riskinde artışla birliktedir. Fetusda intrauterin gelişme geriliği, düşük doğum tartısı, minor konjenital anomaliler, anneden geçen uyarıcı TSH reseptör antikorlarına bağlı neonatal hipertiroidi gelişebilir. Perinatal mortalite bildirilmiştir (1). Kontrol edilmemiş hipertiroidik bir gebede, doğum travayı tiroid krizini tetikleyebilir.   Hipertiroidik bir gebede, ilk trimesterde, propiltiyourasil seçilecek antitiroid ilaçtır (1-3). Gebelikte metimazol kullanımı, “aplasia cutis” ve metimazol embriyopatisi (koanal atrezi, gastrointestinal ve fasiyal anomaliler) ile ilişkilendirilmiştir (13). Propiltiyourasil kullanımı ise, ilaca bağlı hepatotoksisite riskinde artışla birliktedir. Bu durumda, organogenez döneminde propiltiyourasilin kullanılması, ikinci ya da üçüncü trimesterde tedaviye metimazol ile devam önerilmektedir (1-3). Antirioid ilaçlar plasentadan fetusa geçerek, fetusta 14. haftadan itibaren gerçekleşen tiroid hormonu sentezini baskılayabilirler. Bu durum iatrojenik fetal hipotiroidi ve guatra yol açar. Bu nedenle kullanılan dozlar, maternal serbest T4 düzeyini gebelik dışı normal aralığın 1/3 üst sınırında tutulacak şekilde ayarlanmalıdır (2). Böylece fetal hipotiroidi gelişimi engellenmiş olur. Bu amaçla propiltiyourasil 150-200 mg/gün   dozunda genellikle yeterli olmaktadır. Antiroid ilaca bağlı ciddi yan etki gelişen,   hipertiroidinin kontrolü için yüksek doz antitiroid ilaç gereken, ilacı düzenli kullanamayan ve hipertiroidisi kontrol altına alınamayan gebelerde, ikinci trimesterde tiroidektomi düşünülebilir. Gebelikte tiroid cerrahisi için en uygun dönem ikinci trimesterdir. Gebelikte radyoaktif maddelerde yapılan tirod görüntülemelerinin ve radyoaktif iyot tedavisinin kontrendike olduğu hatırlanmalıdır.

Gebelikte subklinik hipertiroidinin (TSH baskılı iken, serbest T4 ve serbest T3 düzeylerinin normal aralıkta bulunması) tedavisi önerilmemektedir. Bu durumda tedavinin anne ve fetus açısından gebelik seyrini olumlu etkilediğine dair veri yoktur (1-3).

TSH reseptör antikorları, serumda, gebelikte Graves hastalığı tespit edilen ya da geçmişinde Graves hastalığı öyküsü olan fakat cerrahi, radyoaktif iyot ya da ilaç tedavisi ile ötiroid haldeki gebe kadınlarda, 28-32. gestasyonel haftalarda araştırılmalı; pozitif bulunması halinde, bebek tiroid disfonksiyonu açısından değerlendirilmelidir (1,3). Bu antikorların Graves öyküsü mevcut kadınlarda gebe kalmadan önce de araştırılması önerilmektedir (3). Seyrek olarak özgeçmişinde Graves hastalığı olan bir annede, baskın TSH reseptör antikoru blokan tipte olabilir. Bu durum fetusta hipotiroidi gelişimine yol açar. Antikorları pozitif bulunan annelerin bebekleri, intrauterin ve postpartum dönemde tiroid disfonksiyonu açısından yakından takip edilmelidir.

Gebelik ve hipotiroidi

            Gebelikte hipotiroidiye daha sık rastlanmaktadır. Aşikar ya da subklinik hipotiroidi, iyot eksikliği olmayan bölgelerde sıklıkla otoimmün tiroid hastalığına bağlıdır. İyot eksikliği bölgelerinde ise, gebelikte hipotiroidinin en sık nedeni, iyot eksikliğidir. Gebelikte aşikar hipotiroidiye rastlanma oranı % 5, subklinik hipotiroidiye (serbest T4 normal iken TSH yüksek) rastlanma oranı % 2.5 olarak bildirilmektedir (2). Gebelik seyrinde primer hipotiroidi tanısı, gebelik dönemine göre belirlenen normal aralıktan daha yüksek TSH düzeylerine göre konulur.

            Annede gebelikten önce tanınmamış ve tedavi edilmemiş aşikar hipotiroidi, gebelik seyrinde olumsuz sonuçlara yol açmaktadır. Abortus, anemi, preeklampsi, abruptio plasenta ve postpartum hemoraji yanında, erken doğum, düşük doğum ağırlığı, yenidoğanın sıkıntılı solunun sendromu sıklığında artış tanımlanmıştır (2,3). Neonatal mortalite de bildirilmiştir (3). Subklinik hipotiroidi daha az sıklıkta olmakla birlikte yukarıdaki olumsuz sonuçlara yol açabilir (2,3, 10,12). Maternal aşikar hipotiroidi ya da subklinik hipotiroidi, yukarıda belirtilen sonuçlar dışında, fetusun beyin gelişimini olumsuz yönde etkilemektedir. Anneden sağlanan T4 ün fetusun beyin gelişimi üzerindeki kritik rolünden daha önce söz edilmişti (4). Özellikle ilk trimesterde, anneden sağlanan tiroksin, fetal nöronların olgunlaşması ve fonksiyonları üzerinde etkilidir. İyot eksikliğine ya da otoimmün tiroid hastalığına bağlı maternal düşük serbest T4 düzeyleri, prospektif çalışmalarda, doğan çocuğun, bebeklik ve okul çağında yapılan nöropsikolojik ölçümlere göre nöropsikiyatrik ve entellektüel gelişimini olumsuz yönde etkilemektedir (14,15).

            Gebelikte tespit edilen hipotiroidide replasman tedavisi hızla 100-150 µg/gün L-tiroksin ile başlamalıdır. Gebelikteki fizyolojik değişiklikler sonucu, hipotiroidik kadınlarda, L-tiroksin ihtiyacı gebelik dışı döneme göre daha yüksektir (2.0-2.4 mg/kg/gün).   Gebelik öncesinde L-tiroksin kullanan kadınlarda doz, TSH < 2.5 µU/mL olacak şekilde ayarlanmalıdır. Bilinen hipotiroidisi olan ve gebelik öncesi T4 kullanan kadınlarda, genellikle 4.-6. gebelik haftalarında ortalama % 30-50 doz artışı önerilmektedir. Bu konuda pratik bir uygulama, haftanın iki gününe karşılık gelen dozun gebelik anlaşılır anlaşılmaz halen kullanılan doza eklenmesidir (3, 16). Örneğin her gün 100 mg/gün L-tiroksin kullanan ve gebe kalmayı planlayan, TSH düzeyi 1.5 mU/mL bulunan bir kadın, gebe olduğu anlaşıldığında, hekime başvurana dek, L-tiroksin dozunu haftanın iki günü 200 mg/gün e çıkarabilir. Ardından, serbest T4 ve TSH düzeylerinin aylık ölçümü ve gebelik için önerilen aralıklarla olmasını sağlayacak doz değişiklikleri ile takip yapılır. Gebelik sonlandığında anneye, replasman dozunu gebelik öncesi düzeye düşürmesi gerektiği hatırlatılmalıdır.

Hipotiroidinin ilk trimesterden sonra tanındığı gebe kadınlarda, fetusun entelektüel ve kognitif fonksiyonlarının olumsuz etkilenebileceği hatırlanmalıdır. Bununla birlikte, gebeliğin devamı, L-tiroksin replasman tedavisine başlanması ile annenin tiroid fonksiyonlarının hızlıca normale getirilmesi önerilmektedir. Potansiyel olumsuz etkiler hakkında anne ve baba bilgilendirilmelidir (3).

İzole hipotiroksinemi, annede serbest T4 düşük iken, TSH nın normal bulunması durumudur. Poppe ve ark. (14,15) çalışmalarında, bu durumun olumsuz fetal sonuçları gözlenmiştir. İyot eksikliğinin izole hipotiroksinemiye yol açan durumlardan biri olduğu hatırlanmalıdır. Bununla birlikte, izole hipotiroksineminin L-tiroksin ile tedavisinin olumlu etkileri olduğuna işaret eden veri henüz yoktur. Tedavi konusunda kesin yorum yapabilmek için, yürüyen prospektif, randomize çalışmaların sonuçlarına ihtiyaç vardır (1). Bu durumda annenin iyot alımının yeterli olup olmadığı ya da annede altta yatan otoimmün tiroid hastalığı bulunup bulunmadığı araştırılmalıdır.

Hipotiroidi ve hipertiroidinin anne ve fetus için olumsuz sonuçları göz önüne alındığında, gebelik öncesi ya da erken gebelik döneminde tiroid fonksiyonları açısından rutin tarama yapılmasının mı, riskli gebelerin belirlenmesi ile sadece bu grupta tiroid fonksiyonlarının ölçülmesinin mi fayda sağlayacağı tartışmalıdır. Sadece yüksek riskli grupta tiroid fonksiyon testlerinin yapılmasının, aşikar ya da subklinik hipotiroidisi mevcut gebe kadınların 1/3 ünün atlanmasına yol açacağı bildirilmektedir (17). Negro ve ark. (18) düşük riskli grupta, tedaviye ihtiyacı olan bir kadının belirlenmesi için 36 kişinin taranması gerektiğini bildirmektedirler. “The Endocrine Society” yüksek riskli grubun belirlenmesini ve bu grupta değerlendirme yapılmasını önermektedir (3). Rutin tarama henüz yaygın olarak kabul gören bir yaklaşım değildir.

“The Endcorine Society” e göre tiroid disfonksiyonu açısından değerlendirilmesi gereken yüksek riskli grup aşağıda tanımlanmıştır (3):

  1. Özgeçmişinde hipotiroidi, hipertiroidi, postpartum tiroidit ya da tiroid cerrahisi öyküsü olan kadınlar
  2. Ailesinde tiroid hastalığı mevcut kadınlar
  3. Guatrı mevcut kadınlar
  4. Daha önceden incelenmiş tiroid antikorları pozitif bulunan kadınlar
  5. Tiroid disfonksiyonuna işaret eden belirti ve bulguları olan kadınlar (anemi, hiperkolesterolemi, hiponatremi gibi).
  6. Tip 1 diabeti mevcut kadınlar
  7. Diğer otoimmün hastalıkları mevcut kadınlar
  8. İnfertilitesi mevcut kadınlar
  9. Daha önce baş-boyun bölgesine yönelik radyoterapi uygulanan kadınlar

10.  Düşük ya da erken doğum öyküsü olan kadınlar

 

Bu verilere göre tiroid fonksiyon bozukluklarının gebelikte tedavisinin gerekip gerekmediği aşağıdaki gibi özetlenebilir (Tablo 2).

 

KAYNAKLAR

  1. Fitzpatrick DL, Russell MA. Diagnosis and management of thyroid disease in pregnancy. Obstet Gynecol Clin N Am. 2010; 37:173-193.
  2. Lazarus JH. Thyroid function in pregnancy. Brit Med Bull 2010 (Epub ahead of print).
  3. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, DeGroot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro-Green A. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (8Suppl):S1-47.
  4. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O’Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Eng J Med. 1999; 341:549-555.
  5. Moleti M, Lo Presti VP, Campolo MC, Mattina F, Galletti M, Mandolfino M, Violi MA, Giorgianni G, De Domenico D, Trimarchi F, Vermiglio F. Iodine prophylaxis using iodized salt and risk of maternal thyroid failure in conditions of mild iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:2616-2621.
  6. Lambert- Messerlian G, McClain M, Haddow JE, Palomaki GE, Canick JA, Cleary-Goldman J, Malone FD, Porter TF, Nyberg DA, Berstein P, D’Alton ME: FaSTER Research Consortium. Fist and second trimester thyroid hormone reference data in pregnant women: a FaSTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk for aneuploidy) Research Consortium Study. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199:62 e1-6.
  7. Marwaha RK, Chopra S, Gopalakrishnan S, Sharma B, Kanwar RS, Sastry A, Singh S. Establishment of reference range in normal pregnant Indian women. BJO. 2008; G 115:602-606.
  8. Yan YQ, Dong ZL, Dong L, Wang FR, Yang XM, Jin XY, Lin LX, Sun YN, Chen ZP. Trimester and method specific reference intervals for thyrodi tests in pregnant Chinese women: methodology, euthyroid definition, and iodine status can infuence the setting of reference intervals. Clin Endocrinol. 2011;74:262-269.
  9. Toulis KA, Goulis DG, Venetis CA, Kolibianakis EM, Negro R, Tarlatzis BC, Papadimas I. Risk of spontaneous miscarriage in euthyroid women with thyroid autoimmunity undergoing IVF: a meta analysis. Eur J Endocrinol. 2010; 162:643-652.

10.  Negro R, Gianni F, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 91:2587-2591.

11.  Mandel SJ. Hypothyroidism and chronic auroimmune thyroiditis in the pregnant state: maternal aspects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:213-224.

12.  Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5- 5.0 in the first tirmester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab.2010; 95:E44-48.

13.  Johnsson E, Larsson G, Ljunggren M. Severe malformations in infant born to hyperthyroid woman on methimazole. Lancet. 1997;350 (9090):1520.

14.  Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ, Vulsma T, Wiersinga WM, Drexhage HA, Vader HL. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. ClinEndocrinol. 1999;50:149–155.

15.  Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, Vulsma T, van Baar AL, de Vijlder JJ . Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol.2003;59:282–288.

16.  Alexander EK, Margusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Eng J Med.2004;351:241-249.

17.  Vaidya B, Anthony S, Bilous M, Shields B, Drury J, Hutchison S, Bilous R. Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy: universal screening or targeted high-risk case finding? J Clin Endocrinol Metab.2007; 92:203-207.

18.  Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95:1699-1707.