Primer Over Yetersizliği (POY) veya Prematur Over Yetmezliği ( Engin Oral - Aslı Somunkıran )

DOÇ. DR. ASLI SOMUNKIRAN
Yeditepe üniversitesi Tıp Fakültesi,
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

PROF. DR. ENGİN ORAL
İstanbul Üni, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Önemli noktalar

  1. Kırk yaşından önce amenore ve hipergonadotropik hipogonadizm gelişmesi ile karakterize olan primer over yetersizliği (POY), nedenleri ve fenotipi bakımından çok değişkenlik gösteren heterojen bir bozukluktur.
  2. POY büyük oranda idiopatik olup, sınırlı bir hasta grubunda kesin neden bulunabilir.
  3. Hastalar sıklıkla oligomenore, menoraji gibi adet düzensizliği şikayetleri ile başvururlar ve ayırıcı tanıda POY düşünülmediği takdirde bu olguların tanı alması, tedaviye başlanması gecikebilir.
  4. Doğal menopoza giren hastalardakine benzer şekilde, sıcak basması, gece terlemesi, vaginal kuruluk gibi menopozal şikayetlerle kliniğe başvuran hasta sayısı daha azdır.
  5. Folliküllerin tükenmesi ya da kalan folliküllerin stimülasyona cevap vermemesi nedeni ile doğurganlığın kaybı sözkonusudur. Ancak tanı sonrası hastaların %5-10’unda gebelik görülebilir.
  6. 40 yaş altında, infertilite ve FSH yüksekliği ile ya da POY ile başvuran olguların aile öyküsünde POY, Frajil X sendromu veya açıklanamayan mental retardasyon / otizm varsa, hastalara FMR1 premutasyon taraması önerilmelidir.
  7. Uzun süre östrojen eksikliğine maruz kalma osteoporoz ve koroner kalp hastalıkları riskinde ciddi bir artışa neden olmaktadır.
  8. Hastalara normal menopoz yaşı olan 50 yaşa kadar hormon tedavisinin verilmesi gerektiği yönünde fikir birliği vardır.

 

Overdeki fonksiyonel primordial folliküllerin tükenmesi sonucu oluşan doğal menopozun yaşı 50±4’dür (1). Kadınların yaklaşık %88’i 45 yaş sonrasında menopoza girer. 40–45 yaş arası menopoz erken menopoz olarak nitelenir, insidansı %9,7’dir. 40 yaş altında over fonksiyonlarının durması primer over yetersizliği (Primary ovarian insufficiency) olarak adlandırılır (2). POY, (diğer adlarıyla prematür menopoz, prematür over yetmezliği) 40 yaş altındaki kadınların % 1-2’sini, 30 yaş altındakilerin ise % 0,1’ini etkileyen yaygın bir bozukluktur (3). İnsidansı yaşla birlikte artar; 20, 30 ve 40 yaş için insidans sırasıyla % 0,01, % 0,1 ve %1’dir (4).

Kırk yaşın altında dört aydan uzun süre amenoresi olan kadında, en az bir ay ara ile bakılan iki FSH değerinin menopozal düzeyde saptanması POY düşündürür (5,6). Etkilenen kadınların yaklaşık %50’sinde over fonksiyonu değişik düzeylerde devam etmektedir, hatta %5-10 olgu tanı aldıktan sonra gebe kalıp doğum yapabilir (5,7-11). Bu nedenle, azalan over fonksiyonu sürecini daha iyi yansıtan “Primary ovarian insufficiency” teriminin “prematür over yetmezliği” ya da “prematür menopoz” yerine kullanılmasının daha uygun olacağı görüşü yaygınlaşmaktadır (12). “Primer” bozukluğun başka bir organ ya da hormonal dokudan değil doğrudan overden kaynaklandığı anlamına gelmektedir. “Insufficiency-yetersizlik” overlerin normal kapasitelerinde çalışmadığı anlamına gelmektedir. Bu terim overlerin çalışmasının tam olarak durmasını tanımlayan “failure-yetmezlik”den farklıdır.

POY nedenleri ve fenotipi bakımından çok değişkenlik gösteren heterojen bir bozukluktur (Şekil 1). Bu derlemede 40 yaş altında her 100 kadından birini etkileyen primer over yetersizliğinin kliniği, bilinen önemli nedenleri ve tedavisi üzerinde durulacaktır.

Klinik değerlendirme

Karyotipi normal olan POY olguları için tipik olan bir adet düzensizliği paterni yoktur (6). Olguların çoğunda normal puberte ve düzenli adet kanamalarını takiben bu durum oluşur, hastaların sadece %10-28’i primer amenore ile başvurur (5). Bazı hastalarda adet kanamaları aniden kesilir. Bir grup hasta gebelik ya da hormonal kontrasepsiyon sonrası adet kanamalarının tekrar başlamaması şikayeti ile başvurabilir. Ancak olguların çoğunda oligomenore (%50), polimenore ya da disfonksiyonel uterin kanama şeklinde adet düzensizliklerinin görüldüğü prodromal bir dönem vardır. Bu dönem sıklıkla atlanır. Bir araştırmada POY’li hastaların yarısından fazlasının tanı için gerekli testler istenmeden önce 3 ve daha fazla doktor tarafından görüldüğü saptanmıştır. Yine aynı araştırmada olguların %25’inde tanı için geçen sürenin 5 yıldan uzun olduğu görülmüştür (13).

Sekonder amenore ile başvuran olguda gebelik dışlandıktan sonra potansiyel dört neden; polikistik over sendromu, hipotalamik amenore, hiperprolaktinemi ve POY, araştırılmalıdır. Sekonder amenore ile gelen hastaların %4-18’inde POY olduğu unutulmamalıdır. Amenore ya da adet düzensizliğini ileri tetkik yapmadan sadece strese bağlamak doğru değildir (14).

Tanı kriterleri net olarak belirlenmemiş olmakla birlikte yaygın kullanılan tanımda tanı için en az 4 ay amenore gereklidir (5,14). Ancak olguların %50’sinde over fonksiyonları aralıklı olarak devam ettiği için amenoreden ziyade düzensiz adet kanamaları olmaktadır.

Pratikte 4 ay amenoreyi beklemek yerine, son 4 aydır adet düzensizliği (oligomenore, amenore, polimenore, menoraji) olan olguda, FSH değeri de menopozal sınırlarda (FSH > 40 mIU/L) ise, tanı konur.

Son çalışmalar özellikle genç hastalarda follikül havuzundaki azalmayı değerlendirmede Anti-Müllerian Hormon (AMH) düzeylerinin en güvenilir belirteç olduğunu göstermektedir. AMH değerleri, FSH yükselmesi ile başvuran genç hastalarda, follikül havuzundaki boşalmayı İnhibin B ve antral follikül sayısına oranla çok daha duyarlı yansıtmaktadır. FSH değeri yüksek olup normal adet gören olgular ve FSH değeri yüksek, adet düzensizliği olan olgular amenoreik olmadıkları için POY tanı kriterine tam uymazlar. Bu olgularda serum AMH ölçümü follikül havuzunu gösterme açısından özellikle fayda sağlamaktadır (15).    

POY Kan Hormon düzeyleri

AMH azalır

İnhibin azalır

FSH artar

Testosteron azalır

Östradiol değişken

Östrojen eksikliğine bağlı semptomlar hastaların çoğunda vardır. Sıcak basması, gece terlemesi gibi vazomotor semptomlar, uyku düzensizlikleri, vaginal kuruluk-disparoni görülebilir. Bununla birlikte bir grup hastada östrojen eksikliğine bağlı semptom ve bulgular hiç olmayabilir, vaginal muayenede östrojen eksikliğini gösteren hiçbir bulgu olmayabilir.

POY genellikle sporadik olsa da olguların %10-15’inde birinci derece akrabalardan birinde de bu durum sözkonusudur (16). Aile öyküsünde bu durum mutlaka sorgulanmalıdır. Yine anamnezde hipotiroidi, adrenal yetmezlik ve hipoparatiroidi gibi diğer otoimmün hastalıklar araştırılmalıdır. POY, myasteni gravis, veya SLE ile birlikte de görülebilir (17). Aile öyküsünde mental retardasyon, tremor-ataksi, Parkinson benzeri semptomların varlığı Frajil X sendromundaki FMR1 gen premutasyonunu düşündürebilir (18).

Fizik muayenede POY’nin birlikte görüldüğü bazı hastalıklara ait ek bulgular (otoimmun adrenal yetmezlik bulgusu olan hiperpigmentasyon ve vitiligo gibi) izlenebilir.

Etyoloji

POY iki ana mekanizma ile olur: folliküllerin tükenmesi ve follikül fonksiyon bozukluğu (6). Folliküllerin tükenmesi, primordial follikül havuzunun intrauterin hayatta yeterli oluşturulamaması, follikül tüketiminin artması veya folliküllerin otoimmün ya da toksik olarak yıkılması sonucu olabilir. Follikül disfonksiyonunda ise, patolojik bir süreç (FSH-reseptör mutasyonu gibi) overde var olan folliküllerin normal fonksiyonunu engeller (19). Her iki durumda da sonuç aynı şekilde fonksiyonel over yetersizliğidir.

POY olgularının yaklaşık % 90’ında neden belli değildir. Bulunabilen önemli nedenler sayısal ve yapısal kromozomal anomaliler, Frajil X (FMR1) premutasyonları, otoimmun hastalıklar, radyoterapi ve kemoterapidir. Radyoterapi ve kemoterapi sadece anamnez ile tanınabilirken diğer nedenler ayrıntılı inceleme ve dışlama tanısı gerektirir. Bu hastalıklarda ve galaktozemide temel patofizyoloji follikül atrezisinde hızlı artıştır. Bazı nadir görülen genetik bozukluklarda ise, overdeki steroidogenik enzimleri, gonadotropinleri ya da onların reseptörlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar anormal folliküler gelişime neden olurlar; sonuç yine aynı şekilde fonksiyonel over yetersizliğidir. POY’lu kadınların çoğunda spesifik bir neden belirlenemez, fakat genetik faktörlerin etkisini gösteren kanıtlar her gün daha da artmaktadır.

1. Genetik nedenler

Sekonder amenore ile başvuran olguların karyotipi incelendiğinde sayısal ya da yapısal kromozomal anomalilerin olduğu izlenmiştir, bu durum POY’li olguda karyotip tayininin önemini gösterir (20). Anomalilerin yarısı sayısaldır; X kromozom mosaisizmi (45,X, 46,XX, 47; XXX) ya da Y kromozom mosaisizmi gibi. (46,XY, 47,XYY, 47,XXY). Geri kalan anomaliler de X kromozomu translokasyonu, delesyonu gibi yapısal anomalilerdir.

X Kromozomunun kısa (Xp) ve uzun (Xq) kolunda delesyon ya da translokasyonlar saptanabilir. Xp delesyonu olan olguların yarısı primer amenore ile başvururken kalan yarısında önce menstruasyon olur, sonrasında bu hastalar POY ile başvururlar. Büyük ihtimalle Xp over germ hücreleri için çok gerekli olan genleri içermektedir. Bu genler tam olarak bilinmemekle birlikte BMP15 (Bone Morphogenic Protein) ve TGFβ ailesinin diğer üyeleri olabilirler (21). Xq yerleşimli önemli olduğu düşünülen genler ise XIST (X-inaktivasyon geni), DACH2 ve QM’dir (21,22).  

a. Turner Sendromu

Monozomi X (45,X) insidansı 1:2500 civarındadır. Klinik olarak gonadal disgenezi, primer amenore, kısa boy ve kubitus valgus ile karakterizedir. Olguların yaklaşık %35’inde mosaik patern (45,X/46,XX) sözkonusudur. Bu gruptaki hastalarda menstruel kanamalar başlayabilir, sonrasında genç yaşta sekonder amenore ile başvururlar.

b. Trizomi X

Genel toplumdaki trizomi X (47,XXX) oranı 1:1000 olmasına rağmen olguların sadece %10’unun tanı aldığı düşünülmektedir. Hastalarda tek böbrek ve renal displazi ya da over malformasyonu gibi genitoüriner sistem anomalileri olabilir (23). Puberte ve cinsel gelişim genellikle normaldir (24). Trizomi X olgularında POY geliştiğini bildiren çok sayıda yayın vardır. Bir çalışmada POY olgularının %3’ünde trizomi X saptanmıştır. Aynı yayında, POY ile başvuran trizomi X olgularında tiroid hastalıkları da dahil olmak üzere otoimmün hastalıkların da görüldüğü bildirilmiştir (25).

c. Frajil X (FMR1) premutasyonları

X kromozomunun uzun kolunda (Xq27.3) yerleşmiş olan dinamik trinükleotid (CGG) tekrar sekansları ile ilişkili olan FMR1 gen mutasyonu, klinik olarak POY de dahil olmak üzere pekçok önemli bozukluğa neden olur. Normal FMR1 geni yaklaşık 30 tekrardan oluşur. Trinükleotid tekrar sayısı ile bağlantılı olarak 4 alel sözkonusudur. a) 6-40 tekrar: normal; b)41-60 tekrar: gri bölge; c)61-200 tekrar: premutasyon; d) >200 tekrar: tam mutasyon.

Tam mutasyon 200 CGG tekrarı ile karakterizedir ve mental retardasyon – otizmin en bilinen genetik nedeni olan Frajil X sendromuna (FXS) neden olur. Trinükleotid tekrar sayısındaki artış nedeni ile hipermetilasyon sözkonusudur. Frajil X mental retardasyon proteini (FMRP) üretilemez. FXS insidansı erkelerde 1:4000, kadınlarda ise 1:4000-8000’dir (18). Tam mutasyonlu kadınlar, X-inaktivasyonundan dolayı, mutasyonun etkilerinden bir miktar korunsalar bile %70’inde borderline ya da düşük IQ ve diğer fonksiyonel bozukluklar sözkonusudur (14).

Premutasyon 61-200 tekrarla oluşur ve FXS’dan farklı 2 bozukluğa neden olur. Bunlardan biri Frajil-X ile ilişkili tremor/ataksi sendromudur (FXTAS). Primer olarak erkekleri etkileyen nörolojik bir bozukluktur. Diğeri ise POY’dir. Premutasyon taşıyıcılarında POY riski normal populasyona göre 320 kat artmştır. FMR1 premutasyonlu kadınların yaklaşık %15’inde POY görülür (18). Premutasyon prevalansı, ailevi primer over yetersizliği olan kadınlarda %15’dir. Aile öyküsü olmayan sporadik POY’li kadınlarda da premutasyon prevalansı (%1-7) azımsanmayacak orandadır (18). Premutasyonda, CGG tekrar sayısı ile POY riski arasında ilişki vardır. POY riski 59-99 tekrar arasında artar, ancak 100 tekrardan sonra risk daha fazla artmaz, hatta azalır (14). Gri bölgede (41-58) tekrar sekansı olan kadınlarda da POY açısından risk artışı sözkonusudur (14).

FMR1 premutasyon taşıyıcıları sıklıkla erken reprodüktif yaşlanma bulguları verirler. Siklus uzunlukları ve folliküler fazları normale oranla daha kısadır (26). Menopoza ortalama 5 yıl daha erken girerler (27). FMR1 premutasyonunun POY’ye neden ve nasıl yatkınlık yarattığı tam olarak bilinmemekle birlikte, aşırı mRNA üretimine bağlı toksisitenin folliküler atreziyi hızlandırdığı düşünülmektedir.  

FMR1 mutasyon ve premutasyonları diğer tüm X-bağımlı hastalıklar gibi kalıtılır, kadınlar çocuklarının yarısına aktarır, erkekler ise kızlarının tümüne aktarır, oğullarına aktarmazlar. Farklı olarak trinükleotid tekrar sekanslarının mayozdaki instabilitesi rol oynar; tekrar sekansı anneden çocuğa geçerken artma eğilimindedir, yani FXS riski her yeni kuşakta daha da artar. Sekansların artma riski premutasyonun sayısına bağlıdır, 59-79 arası tekrarın tam mutasyona ilerleme riski %50’den azken, 90’dan fazla tekrarın tam mutasyona ilerleme riski %90’dan fazladır (14). Babadan kızına aktarılırken premutasyon sayısı göreceli olarak sabit kalır, ancak 45-54 tekrarlı sekanslar nesiller boyu kalıtılırken premutasyona ilerleyebilir. FMR1 mutasyonlarının kalıtımındaki karmaşıklık göz önüne alındığında tüm taşıyıcılara genetik danışmanlık verilmesi gereklidir. Danışmanlıkta, infertilite, erken menopoz, premutasyonun kalıtım riski ve etkileri, ailedeki diğer bireylerin de etkilenmiş olma olasılığı anlatılmalıdır.    

POY olan tüm kadınlara FMR1 premutasyonu için genetik tarama önerilmelidir. ACOG ve ASRM açıklanamayan POY olgularına FMR1 premutasyonu taraması yapılmasını önermektedir (28,29). İnfertilite ile başvuran, 40 yaşın altında, FSH değeri sınırda yüksek saptanan tüm olguların taranması konusunda bir fikir birliği yoktur. Ancak en azından POY, FXS, FXTAS veya açıklanamayan mental retardasyon / otizm ile ilgili aile öyküsü olan olgulara FMR1 premutasyon taraması önerilmelidir.

2. Otoimmün hastalıklar

Primer over yetersizliği olan olguların %10-20’sinde Adison Hastalığı, myastenia gravis veya hipotiroidi gibi otoimmün bir hastalık vardır.

Otoimmün adrenal ve ovaryen yetmezlik arasındaki ilişki nedeni ile POY olgularının tanı anında adrenal otoantikorlar açısından da taranması uygun olur. Adrenal otoantikor taraması için en duyarlı metotlar adrenal dokunun sübstrat olarak kullanıldığı indirekt immünofloresan yöntemler ve 21-hidroksilaz (CYP21) enzimi antikor taramasıdır. Anti-adrenal antikoru pozitif olan olgularda asemptomatik adrenal yetersizliği ekarte etmek adına, sabah 06:00-09:00 arası, serum kortizol düzeyine bakılması gerekir. Bazı durumlarda POY, adrenal yetersizlikten yıllar önce, henüz otoantikorlar saptanamayacak düzeydeyken ortaya çıkabilir. Bu nedenle adrenal antikor testleri negatif olan olgularda, düzenli aralarla bu testlerin tekrarlanması uygun olur (30).

Otoimmün tiroidit çok nadiren otoimmün ooforit ile birliktelik gösterir, dolayısıyla tiroiditi, otoimmün ovaryen yetersizlik habercisi gibi görmemek gerekir. Ancak POY olan olgularda tiroidit prevalansı yüksek olduğu için (%14-27) tiroid peroksidaz ve tiroglobulin antikorların taranması gereklidir.

 

3. Over hasarı

POY’nin en iyi tanımlanabilen nedeni overe hasar veren durumlardır. Radyoterapi, kemoterapi gibi iatrojenik ajanlar follikül sayısını azaltmak suretiyle etki ederler. Follikül kaybının yaygınlığı etken ajana maruziyetin süre ve dozu ile orantılıdır (31). Follikül kaybına da neden olabilen endometrioma eksizyonu gibi durumların yanı sıra histerektominin de –muhtemelen ovaryen arter hasarına bağlı olarak- erken menopoza neden olabileceği yönünde yayınlar vardır (32). Kanser tedavisine başlayacak genç hastalara –eğer zaman varsa- bir siklus IVF tedavisi ve embryo dondurma işlemi önerilmesi uygun olabilir. Ayrıca genç hastalarda over dokusu, tedavi sonrası yeniden implante edilmek üzere, dondurulabilir (33).

 

Sonuç olarak bir süredir devam eden oligomenore ya da adet düzensizliği ile gelen hastanın ayırıcı tanısında POY de akla getirilmeli, anamnezde aile öyküsü de derinlemesine sorgulanmalıdır. FSH, LH, E2, TSH, prolaktin değerleri adet düzensizliği şikayeti ile başvuran hastada ilk muayenede istenmelidir. FSH değerinin yüksek olması durumunda test en erken 1 siklus ya da bir ay sonra tekrarlanmalıdır. Fertilite ile ilgili beklentinin olduğu durumda over rezervi tayini için AMH istenmelidir. POY tanısı kesinleştikten sonra nedenlere yönelik testler yapılabilir. 30 yaş altındaki olgulara karyotip tayini yapılmalıdır. Frajil X Sendromu, otizm, mental retardasyon, ataksi-tremorlu erkek akraba ya da POY açısından aile öyküsü pozitif olan olgulara FMR1 premutasyon taraması önerilmelidir. Poliendokrinopati için taramada tiroid ve adrenal otoantikor tayini yapılmalıdır.

 

Tedavi

1. Hastanın bilgilendirilmesi

Olguların çoğu için beklenmedik olan bu durumun hastaya anlatılma biçimi belki de en önemli basamaktır. Özellikle genç hastaların çoğu konu ile ilgili bilgilendirilme şekillerinden dolayı mutsuzdur. Sonuçlar hastaya telefonla değil, özel zaman ayrılan yüz yüze bir görüşmede söylenmelidir.“Erken menopoz” yerine daha ılımlı görünen “over yetersizliği” “over yetmezliği” gibi tanımlar tercih edilmelidir. POY menopoz değildir, spontan over aktivitesi ve gebelik görülebilir. Hastaya tanıyı kabullenmesi için zaman vermek, hasta durumunu anladıktan sonra fertilite ile ilgili konuları konuşmak uygun olacaktır. Doğurganlığın devamı için etkinliği ispatlanmış bir yöntem henüz yoktur. İnfertilite için bilinen en geçerli çözüm oosit donasyonu ya da evlat edinmedir.

 

Tanı kesinleştikten sonra POY nedenleri araştırılarak, translokasyon, delesyon ya da Frajil X premutasyonu gibi kromozom bozukluğu olanlara genetik danışmanlık verilmelidir. Otoimmün hastalığı olanlar ilave sorunlar açısından dikkatlice incelenmeli, gereken konsültasyonları yapılmalıdır. Özellikle infertil olgular için beklenmedik olan bu duruma yönelik psikiatri konsültasyonu faydalı olacaktır.

2. Hormon tedavisi:

Uzun dönem tedavide önemli olan östrojen eksikliğine bağlı sekellerin önlenmesidir. POY’li olgularda, östrojen eksikliğine bağlı olarak osteopeni, osteoporoz (34) ve koroner kalp hastalığı (34,35) riski artar. Ayrıca hastalarda östrojen eksikliğine bağlı vazomotor semptomlar ve ürogenital atrofi gelişmesi kaçınılmazdır. Bu nedenle, özel bir kontraendikasyon yoksa hastalara mutlaka HRT (Hormon Replasman Tedavisi) başlamak gerekir. IMS, EMAS ve NAMS gibi menopoz konusunda uluslararası saygın dernekler ortak görüşü POY’li hastaya normal menopoz yaşı olan 50 yaşa kadar hormon tedavisinin verilmesi gerektiği yönündedir (34,36,37). Bununla birlikte hastaya osteoporoz ve koroner kalp hastalığı için koruyucu yaşam tarzı değişiklikleri de önerilmelidir. Diyet değişikliği, alkolün azaltılması, sigaranın bırakılması, haftada 150 dakika egzersiz, yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı koruyucu hekimlik anlamında önerilmesi gerekenlerden bazılarıdır.  

Hastaya HRT önerilirken, POY hasta grubunun, yaşlı postmenopozal hastalardan çok farklı olduğunu, dolayısıyla bu grupta başlanan HRT’nin fayda ve zararlarının da yaşlı postmenopozal hastalardan farklı olduğunu vurgulamak gerekir. POY olguları genç oldukları için kardiyovasküler hastalık ve meme kanseri açısından bazal riskleri yaşlı postmenopozal olgulara oranla çok düşüktür. Ancak östrojen tedavisi almayacak olurlarsa koroner kalp hastalığı risklerinin uzun vadede artacağı bilgisi verilmelidir (34,36,37). Tedavi en azından doğal menopoz yaşına kadar (~ 50) devam etmelidir.

Östrojen tedavisi değişik yollardan verilebilir. Normal menstrüel siklusta serum E2 düzeyi yaklaşık 100pg/mL civarındadır. Oral yolla 1-2mg 17β- E2 ya da 0.625–1.25mg CEE de verilebilir. Yada Günlük 100µg 17β-E2 salgılayan transdermal bantların kullanımı ile bu düzey elde edilebilir. Transdermal östrojen kullanımının bir avantajı ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk study) çalışmasında transdermal yolla verilen E2’nin venöz tromboemboli (VTE) yapmadığının gözlenmiş olmasıdır. Yine aynı çalışmada transdermal E2 ile birlikte kullanılan mikronize progesteron ve diğer pregnan türevlerinin (didrogesteron, siproteron, MPA) de VTE’ye yol açmadığı izlenmiştir (38).

Uterusu olan hastalarda endometriyal hiperplazinin önlenmesi amacı ile tedaviye ayda 12–14 gün progesteron da ilave edilmelidir. 100–200 mg mikronize progesteron ya da 5–10 mg medroksiprogesteron asetat (MPA) bu amaçla siklik tedavide kullanılabilir.

Over fonksiyonlarının değişik düzeyde devam etmesi ve ovulasyon söz konusu olabildiğinden gebelik düşünmeyen hastalara korunmaları gerektiği hatırlatılmalıdır. Oral kontraseptifler ihtiyaç duyulandan çok daha yüksek miktarda hormon ihtiva ettikleri için sadece kesinlikle gebelik istemeyen gruba verilebilir. Bununla birlikte POY’de normale göre artmış olan gonadotropin düzeyleri nedeni ile kombine oral kontraseptifler ovulasyon ve gebeliği tam olarak engelleyemeyebilir. Kesinlikle gebelik düşünmeyen hastalara ek yöntemle korunmaları gerektiği hatırlatılmalıdır.

Levonorgestrel içeren rahim içi sistem eş zamanlı olarak hem kontrasepsiyon hem de endometriyumu koruma amaçlı önerilebilir.

POY’li bir grup hastada serum androjen düzeylerinin de düşük olduğu saptanmışsa da bu hastalara androjen replasmanı yapmak konusunda fikir birliği yoktur.

Osteoporoz açısından risk grubunda olan bu hastalara D vitamini ile birlikte 1200–1500 mg/gün kalsiyum takviyesi yapmanın da uygun olacağı bildirilmektedir.

3. Fertilite

Tanı sonrası gebelik şansı %5–10 olmasına rağmen gebe kalabilen hastaların %80’inde gebelik canlı doğum ile sonlanır. (8). Ancak, ovum donasyonu (ülkemizde yasal değil) dışında, mevcut tedavilerin hiçbirinin gebelik şansını artırdığı yönünde kanıt yoktur. Seri ultrasonografide folliküllerin geliştiği izlense de artmış LH düzeyine bağlı olarak prematür luteinizasyon sıktır. Hastalara replasman amacı ile verilen fizyolojik dozdaki östrojen follikül gelişimi ve ovulasyonu engellemez ama faydası da olmaz (14). Sebebi ne olursa olsun POY olgularında donör oosit ile IVF dışında gebelik şansını artıran bir tedavi yoktur (14).

Takip:

Hastaların yıllık rutin takiplerinde HRT dozunun yeterliliği ve hastanın tedavi kompliansı araştırılır. TSH ve adrenal otoantikorlar negatif olsalar bile yılda bir kez tekrarlanmalıdır. Adrenal otoantikor pozitifliği durumunda ACTH stimülasyon testi yılda bir kez yapılmalıdır. Osteopeni açısından kemik mineral yoğunluğuna iki veya üç yılda bir bakılmalıdır.


Literatür

1. van Noord PA, Dubas JS, Dorland M, Boersma H, te Velde E. Age at natural menopause in a populationbased screening cohort: the role of menarche, fecundity, and lifestyle factors. Fertil Steril 1997;68:95–102.

2. Nelson LM Primary ovarian insufficiency. N Eng J Med 2009; 360: 606–14.

3. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67: 604–6.

4. Kodaman PH, Early Menopause: Primary Ovarian Insufficiency and Surgical Menopause Semin Reprod Med 2010; 28: 360-69.

5. Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53: 804–10.

6. Nelson, LM.; Anasti, JN.; Flack, MR. Premature ovarian failure. In: Adashi, EY.; Rock, JA.;Rosenwaks, Z., editors. Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Philadelphia: Lippincott–Raven; 1996. p. 1393-410.

7. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, Martin KA, Sluss PM, Crowley WF, Jr., A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea, J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615-21.

8. van Kasteren YM, Schoemaker J, Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy, Hum Reprod Update 1999; 5: 483-92.

9. Rebar RW, Erickson GF, Yen SSC. Idiopathic premature ovarian failure: clinical and endocrine characteristics. Fertil Steril 1982; 37: 35–41.

10. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized Graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1470–5.

11. Bakalov VK, Anasti JN, Calis KA, et al. Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2005; 84: 958–65.

12. Welt CK, Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure, Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 499-509.

13. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, Calis KA & Nelson LM Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure. Obstetrics and Gynaecology 2002; 99: 720–725.

14. Fritz MA and Speroff L eds. Amenorrhea, Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 8th ed.Philadelphia: LWW; 2011. p.435-493.

15. Knauff EA, Eijkemans MJ, Lambalk CB, ten Kate-Booij MJ, Hoek A, Beerendonk CC, Laven JS, Goverde AJ, Broekmans FJ, Themmen AP, de Jong FH, Fauser BC; Dutch Premature Ovarian Failure Consortium. Anti-Mullerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 786-92.

16. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, Cremers FP, van Zonneveld P, Braat DD. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod 1999;14:2455–9.

17. Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev 1997;18:107–34.

18. Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil Steril 2007;87:456–65.

19. Aittomäki K, Lucena JLD, Pakarinen P, et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82: 959–68.

20. Rajangam S, Nanjappa L, Cytogenetic studies in amenorrhea, Saudi Med J 2007; 28: 187-92.

21. Simpson JL, Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes, Ann N Y Acad Sci 2008; 1135:146-154.

22. Massad-Costa AM, da Silva ID, Affonso R, Soares JM, Jr., Nunes MG, de Lima GR, Baracat EC, Gene analysis in patients with premature ovarian failure or gonadal dysgenesis: a preliminary study, Maturitas 2007; 57:399-404.

23. Cordts EB, Christofolini DM, Dos Santos AA, Bianco B, Barbosa CP. Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Gynecol Obstet. 2011; 283: 635-43.

24. Tartaglia NR, Howell S, Sutherland A, Wilson R, Wilson L, A review of trisomy X (47, XXX). Orphanet J Rare Dis 2010; 5:8.

25. Goswami R, Goswami D, Kabra M, Gupta N, Dubey S, Dadhwal V Prevalence of the triple X syndrome in phenotypically normal women with premature ovarian failure and its association with autoimmune thyroid disorders. Fertil Steril 2003; 80: 1052–1054.

26. Welt CK, Smith PC, Taylor AE, Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers, J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4569-74.

27. Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP, Allen EG, Anido AE, Paquin JJ, Yadav-Shah M, Sherman SL, Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction, Hum Reprod 2005; 20:402-12.

28. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome, Obstet Gynecol 2006; 107: 1483

29. Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA, Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing, Genet Med 2005; 7:584-7.

30. Welt CK, Autoimmune oophoritis in the adolescent, Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 118-22.

31. Woad KJ,Watkins WJ, Prendergast D, Shelling AN The genetic basis of premature ovarian failure. ANZJOG 2006; 46:242–244.

32. Farquhar CM, Sadler L, Harvey SA & Stewart AW The association o hysterectomy and menopause: a prospective cohort study. Br J Obstet and Gynaecol 2005; 112: 956–962.

33. Picton HM, Harris SE, MuruvoiW, Chambers EL The in vitro growth and maturation of follicles. Reproduction 2008; 136: 703–715.

34. Sturdee DW, Pines A; International Menopause Society Writing Group, Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2011; 14: 302-20.

35. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Premature menopause or early menopause: long-term health consequences. Maturitas. 2010; 65: 161-6.

36. Position Statement Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause: 2010; 17: 242-255

37. Vujovic S, Brincat M, Erel T, Gambacciani M, Lambrinoudaki I, Moen MH, Schenck-Gustafsson K, Tremollieres F, Rozenberg S, Rees M; European Menopause and Andropause Society. EMAS position statement: Managing women with premature ovarian failure. Maturitas. 2010; 67: 91-3.

38. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Lévesque H, Trillot N, Barrellier MT, Wahl D, Emmerich J, Scarabin PY; Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007; 115 :840-5.

POY ile ilişkili genetik defektler (Persani L, Rossetti R, Cacciatore C. Genes involved in human premature ovarian failure. J Mol Endocrinol. 2010; 45(5):257-79.)

 

POY’de görülme sıklığı

Gen bölgesi

OMIM

X kromozomu defektleri

Turner sendromu

%4-5

-

 

Fragile X sendromu (FMR1 pre-mutasyonu)

%3-15

Xq27.3

309550

DIAPH2 (translokasyon)

?

Xq21.33

300511-300108

BMP15 varyasyonları

%1,5

Xp11.2

300511-300247

PGRMC1 varyasyonları

 

Xq22-q24

300435

Otosomal kromozom defektleri

     

Multi-sistemik hastalıklar

     

Galaktozemi (GALT), BPES (FOXL2), APECED (AIRE), mitokondriyal (POLG), Demirhan Sendromu (BMPR1B), PHP1a (GNAS), ovaryan lökodistrofi (EIF2B), ataksi telanjiektazi (ATM)

Nadir

9p13, 3q23, 21q22.3, 15q25, 4q22-q24, 20q13.3, 20pter-q12, 11q22-23

230400-606999, 608996-605597, 240300, 174763, 609441-603248, 103580-139320, 603908,

İzole hastalıklar

     

FSH/LH direnci (FSHR ve LHR)

<%1

2p21-p16, 2p21

136435, 238320

INHA varyasyonları

?

2q33-q36

147380

GDF9 varyasyonları

%1-4

5q31.1

601918

NOBOX varyasyonları

%0-1

7q35

611548-610934

NR5A1 varyasyonları

%8

9q33

612964-184757

Mayoz gen varyasyonları

Nadir

   

FIGLA mutasyonları

%2

2q13.3

612310-608697

 

FMR1 alellerindeki üçlü tekrar sayısının değişkenliği sağlıklı (“normal”), premutasyon (“premutation”) ve tam mutasyon (“full mutation”) olan bireylerde gösterilmiştir (Cordts EB, Christofolini DM, Dos Santos AA, Bianco B, Barbosa CP. Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Gynecol Obstet. 2011;283(3):635-43.)