İntrauterin İnseminasyon ( İsmail Çepni - İlknur Çitil )

intrauterin-inseminasyon

Prof. Dr. İsmail ÇEPNİ

İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Uzm. Dr. İlknur ÇİTİL

İnternational Hospital Tüp Bebek Merkezi



Önemli Notlar

*İntrauterin inseminasyon (IUI), en az bir tubanın geçirgen olduğu durumlarda birçok infertilite olgusunda tedavi amaçlı kullanılmaktadır. IUI ayni zamanda yardımcı üreme teknikleri (YÜT) öncesinde daha ucuz bir yöntem olması nedeni ile ara bir basamak olarak da kabul edilebilir.
* En sık endikasyonlar servikal faktöre bağlı infertilite, ejakulatuar disfonksiyon ( seksüel disfonksiyon ve impotans), hafif male faktör infertilite, açıklanamayan infertilite ve evre I-II endometriyozisdir.
* Kontrendikasyonlar; servikal atrezi, servisit, endometrit, bilateral tubal obstrüksiyon ve ciddi oligospermi olgularıdır.
* IUI başarı oranını belirleyen en önemli faktör kadın yaşıdır. 35 yaştan sonra IUI başarı oranlarında ani düşme mevcuttur. Özellikle 40 yaş sonrası olgularda çok düşük gebelik oranlarına dikkat edilmeli ve çifte bu verilere göre danışmanlık verilmelidir.
*Özellikle genç yaş grubundaki reel gebelik oranları dikkate alındığında IUI, erkek faktörü olmayan ve tubal patensinin olduğu olgularda ilk tedavi seçeneklerinden olmalı ve mutlaka çifte önerilmelidir. <35 yaş grubunda erkek faktörü yok iser en az üç defa IUI önerilmelidir. Çünkü hiçbir üremeye yardımcı yöntem hastaya mutlak başarı şansı sunmamaktadır.
* Bir çok merkez total motil sperm sayısı <10milyon olan çiftlere, IUI dan ziyade YÜT önermektedir.
* Çoğul gebelik riskini minimuma indirebilmek için  15 mm’den büyük 3 veya daha fazla folikül geliştiğinde siklus iptali veya siklusun YÜT ye dönüştürülmesi tavsiye edilmelidir.
* İnseminasyonun zamanlaması çok önemlidir. En yüksek gebelik oranları IUI HCG’den 34-40 saat sonrasında yapıldığında elde edilmektedir.
*Sperm preperasyon teknikleri ve IUI metodolojilerindeki farklılıklar başarı oranı üzerinde etkili değildir. Ayrıca kullanılan inseminasyon kateterinin gebelik oranlarına etkisi yoktur.
Bu yazıda klinisyen açısından IUI için pratik bilgileri toplamaya çalıştık

 

Giriş
İntrauterin inseminasyon (IUI) çeşitli yöntemlerle hazırlanmış ve konsantre olmuş motil spermlerin direk olarak uterin kaviteye verilmesidir. (1,2) Her ne kadar bir YÜT tekniği olarak tanımlanmasa da, bir çok endikasyon için infertil olgularda ampirik yaklaşım olarak uygulanmaktadır. (3)  Özellikle son 25 yılda bu konuyu araştıran çok sayıda çalışma olsa da, iyi planlanmış randomize kontrollü çalışmalar çok az olduğu için ve metodolojik problemler nedeni ile net çıkarımların yapılması güç olmaktadır.

 

Endikasyonlar
IUI, kadında en az bir tuba geçirgen olduğu sürece birçok infertilite durumunda tedavi amaçlı kullanılmaktadır. IUI ayni zamanda YÜT öncesinde daha ucuz bir yöntem olması nedeni ile ara bir basamak olarak da kabul edilebilir. IUI yapılan hastalarda sıkça rastlanan endikasyonlar servikal faktöre bağlı infertilite, ejakulatuar disfonksiyon ( seksüel disfonksiyon ve impotans), male faktör infertilite, açıklanamayan infertilite ve evre I-II endometriyozisdir.
Servikal faktör
Anormal postkoital test sıklıkla IUI ile tedavi edilmektedir. Bu testi standardize etmek güçtür ve ASRM rutin değerlendirmenin bir parçası olmaması gerektiğini ifade etmektedir. (4) Her ne kadar servikal etkinin infertilite üzerine etkileri net olmasa da, IUI mantıklı bir tedavi seçeneği gibi gözükmektedir.
Erkek faktörü
Erkek faktör infertilitesi IUI için majör bir endikasyondur. İnfertilite nedenlerinin %40-50 si erkek faktörüdür. Ejakulatuar disfonksiyon, seksüel disfonksiyon ve retrograd ejakulasyon gibi sperm üretiminin normal olduğu mekanik problemlerde ve hafif erkek faktörü infertilisinde IUI önemli bir tedavi seçeneği sunmaktadır. (5)
 Açıklanamayan infertilite ve Minimal Endometriyozis
Açıklanamayan infertilite tanısı aslında tüm olası infertilite nedenleri dışlandıktan sonra konulan bir tanıdır. Bu grup içinde belki küçük bir oranda hafif endometriyozisi olan hastalar olacaktır. Genellikle tüm infertil çiftlerin %10’u infertilite tetkikinden geçtikten sonra bu tanıyı almaktadır. Açıklanamayan infertilite KOH+IUI uygulamaları için majör bir endikasyondur. NICE rehberlerine göre açıklanamayan infertilite grubuna ART önerilmeden önce IUI seçeneğinin sunulması gerektiği ifade edilmektedir. (6)

 

IUI da etkili olası etki mekanizmaları
Erkek                 Sperm motilitesinin artması
                         Sperm konsantrasyonunun artması
                         Normal sperm konsantrasyonunun artması
                         Sperm seleksiyonunda iyileşme
Maksimum sayıda sağlıklı spermin fertilizasyonun  gerçekleşeceği yere ulaşmasını kolaylaştırmak

Kadın                Serviksi ve serikal mukusu by-pass etmek
                        Döllenme kapasitesi olan daha fazla sayıda oosit
                        Fertilizasyon zamanının daha iyi tayin edilmesi

 

Kontrendikasyonlar
Servikal atrezi, servisit, endometrit, bilateral tubal obstrüksiyon ve ciddi oligospermi vakalarında kontrendikedir.
IUI Sonuçlarının Belirleyicileri
Literatürde IUI başarı oranları %5’den %70’e uzanan aralıkta değişkenlik göstermektedir ve bu ciddi değişkenlik hasta populasyonlarındaki hetojeniteden kaynaklanmaktadır. Uluslar- arası literatüre bakıldığında her IUI siklusu başına ortalama gebelik oranı %5-10 civarındadır.Başarıyı etkileyen faktörler;
Kadın yaşı
IUI başarı oranını belirleyen en önemli faktör kadın yaşıdır. (7)
Muhtemelen ileri kadın yaşının  over rezervi, oosit kalitesi ve olasılıkla endometriyal reseptivite üzerine olan etkilerinden kaynaklanmaktadır. Yaşa göre IUI başarı oranları;
< 26 yaş  %18-20
26-30 yaş  %14
31-35 yaş %12
36-40yaş %5
41-45 yaş %0.5
Bu verilere göre 35 yaştan sonra IUI başarı oranındaki ani düşmeye ve özellikle 40 yaş sonrası olgulardaki çok düşük gebelik oranlarına dikkat etmek ve infertil çiftin tedavisinde bu verileri unutmamak gerekir
İnseminatın kalitesi
 Bir çifte IUI dan ziyade ICSI tavsiye edilmesi gereken semen kalitesinin alt sınırları konusunda konsensus bulunmamaktadır. Farklı otörler alt limitleri mililitredeki sperm konsantrasyonu veya semendeki total motil sperm sayısı veya inseminatdaki total motil sperm sayısı gibi farklı ifadelerle tanımlamaktadır. Semende total sperm sayısının 10 milyondan az olduğu olgularda gebelik oranlarının düşük olduğu bildirilmiştir. İnseminat için ise motil sperm sayısının alt limiti çalışmalarda 3 milyon ile 10 milyon arasında değişmektedir.
Her nekadar kesin eşik değerler olmasa da total motil sperm sayısı 2 milyondan az olan vakalarda gebelik şansının neredeyse imkansızdır. (8) Total motil sperm sayısının 10 milyondan fazla olduğu grupta IUI ile klinik gebelik oranı %12.8 iken, 10 milyondan az olgularda bu oran %2.8 olarak bulunmuıştur. (9,10) Bu veriler ışığında bir çok merkez total motil sperm sayısı <10milyon olan çiftlerde IUI dan ziyade YÜT önermektedir. (11)
İnfertilite Süresi
İnfertilite süresi uzadıkça özellikle açıklanamayan infertilitesi olan çiftlerde IUI sonuçları konsepsiyon oranı ile negatif korelasyon göstermektedir. Bir çalışmada infertilite süresi 6 yıldan kısa olan olgularda IUI sonrası konsepsiyon oranı %20 iken, 6 yıldan uzun olan olgularda bu oran %10 değerindedir. (12)
İnfertilite Tipi
IUI sikluslarında klinik gebelik oranını, fekundite oranını, canlı doğum oranlarını belirleyen önemli faktörlerden biri hangi infertilite nedeni ile mücadele edildiğidir. Yapılan çalışmalarda en yüksek gebelik oranının açıklanamayan infertilite ve anovulasyon olgularında olduğu, erkek infertilitesi grubunda ise ejakulatuar disfonksiyon olgularında en yüksek gebeliklerin sağlandığı bildirilmiştir. (13)
Folikül sayısı
IUI sikluslarında lider folikül sayısı ile gebelik oranı arasında pozitif korelasyon vardır. Bir  lider folikül varlığında başarı oranı %6.2, iki folikül  geliştiğinde %12.9, üç folikül geliştiğinde ise %30 dur. (14,15) Ne yazık ki bahsedilen artmış klinik gebelik oranı beraberinde neredeyse %40 olan çoğul gebelik riskini de gündeme getirmektedir. (16) Çoğul gebelik riskini minimuma indirebilmek için önerilen 15 mm’den büyük 3 veya daha fazla folikül geliştiğinde siklus iptali veya siklusun YÜT ye dönüştürülmesi gerektiğidir. (17)

 

Farklı  İntrauterin İnseminasyon Protokolleri
İnseminasyon protokolleri spermin bırakıldığı yere ( intrauterin inseminasyon IUI, intraservikal inseminasyon ICI, direk intraperitoneal inseminasyon DIPI, intrafallopian inseminasyon IFI ve fallop tüpü sperm perfüzyonu FSP) göre farkılılık gösterir. Hangi metod kullanılırsa kullanılsın gaye yüksek sayıda motil spermi, oosite mümkün olan en yakın mesafeye bırakmaktır. (18) İntrauterin inseminasyon (IUI) en sık uygulanan yöntemdir. 0.2-0.5 ml sperm suspensiyonu küçük bir kateter aracılığı ile sıklıkla ultrason rehberliği gerektirmeden uterus içine bırakılır.
İntraservikal inseminasyon (ICI) bazı kliniklerde özellikle ucuz olması nedeni ile IUI masraflarını karşılayamayan çiftler için alternatif olarak sunulmaktadır. ICI’de spermin in vitro ortamda hazırlanma gerekliliği ve uygulama için de klinisyen gerekliliği bulunmamaktadır. Semen çok basit bir şekilde servikal kanala injekte edilmektedir. Tabii ki gebelik oranı anlamında IUI ile kıyaslandığında belirgin daha düşük gebelik oranları izlenmektedir. Randomize kontrollü bir çalışmada KOH yapılmış açıklanamayan infertilite olgularında ICI de gebelik oranı %19 iken, IUI grubunda bu oran %33 dür. (19)
Fallopian tüp sperm perfüzyon (FSP) işleminde ise daha fazla volümdeki sperm suspensiyonu basınçla uygulanır. Bu metod da inseminat 4 ml dir. Bazı çalışmalarda volüm 10 ml’e çıkartılarak sadece fallop tüpünün ve uterin kavitenin dolması değil aynı zamanda spermin peritonela kaviteye de çıkması sağlanmış ve böylelikle daha yüksek klinik gebelik oranları elde edilmiştir. (20)
Natürel Siklus + IUI mı? KOH + IUI mı?
IUI natürel siklusda veya kontrollü overyan hiperstimülasyon sonrası yapılabilir. Natürel siklus + IUI’ da daha az maliyet ve ilaçlara bağlı risk olmaması gibi avantajlar vardır. Kontrollü overyan stimülasyonda klomifen sitrat (CC), letrozol ve/veya gonadotropinler (Gn) ve GnRH antagonistler kullanılabilir.
Çalışmalar neticesinde hangi tip infertilite sorunu ile mücadele edildiğine bağlı olarak belli bazı tedavi protokollerinin daha etkin olduğu gösterildi.  Açıklanamayan infertilite olgularında natürel siklus+ IUI dan ziyade CC, letrozol veya Gn ile stimüle edilip IUI yapıldığında gebelik oranlarının anlamlı yüksek olduğu gözlendi. (21,22)
Erkek faktörü olgularda natürel siklus+ IUI ile CC + IUI arasında gebelik oranları arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır. Ancak CC yerine Gn ile KOH yapıldığında özellikle total motil sperm sayısının 10 milyondan daha fazla olduğu vakalarda IUI ile anlamlı yüksek gebelik oranları elde edildi. (23)
Açıklanamayan infertilite grubunda ise CC + IUI, Letrozol + IUI ve Gn + IUI kıyaslayan çalışmalarda gruplar arasında konsepsiyon oranları anlamında anlamlı farklılık izlenmedi. Bu bilgiler ışığında CC’nin yoğun monitorizasyon gerektirmemesi ve daha düşük çoğul gebelik riski gibi getirileri de dikkate alındığında özellikle açıklanamayan infertilite grubunda CC+ IUI tedavisi maliyet- etkinlik yönünden en etkin KOH+ IUI olarak kabul edilmektedir.Klinik gebelik oranları açısından ise gonadotropin kullanılarak IUI yapılması en yüksek şansı getirmektedir.
Günümüzde GnRh analog ve antagonistlerin IUI sikluslarında rutin kullanımını destekleyen kanıtlar bulunmamaktadır. GnRH antagonistlerin özellikle daha önceki denemelerinde prematür luteinizasyon hikayesi olan kadınlarda veya IUI’ın haftasonuna geldiği ve ötelenmesi istendiği durumlarda uygulanma alanı vardır. (24)
2009 yılında yayınlanan ESHRE Capri Workshop’da çift için IUI mı YÜT mi konusunda karar verilirken tedavi yaklaşımlarının etkinliği aşağıdaki şekilde özetlendi (25):
* natürel siklus + IUI; gebelik oranları anlamlı değişmez
*CC + IUI; siklus başına  gebelik oranı 7 siklus sonrasında bile %5-7
* IUI + overyan stimülasyon;  modest effect ve çoğul gebelik riski ve OHSS riski
* IUI + hafif overyan stimülasyon;  büyük çalışmalar ile desteklenmeye ihtiyacı var
* IVF; 7 kat daha fazla gebelik şansı
* ICSI; sadece ağır erkek faktörü olan olgularda IVF’den daha iyi
Semen preparasyonu
IUI öncesinde prostaglandinlerin tetikleyeceği uterin kontraksiyonları engellemek için seminal plazmanın uzaklaştırılması gerekir. (26) İşlemden geçirilmemiş semen ile yapılan inseminasyon pelvik enfeksiyona neden olabilir. Seminal plazmanın uzaklaştırılması işlemi nispeten kolay işlemlerdir. En sık kullanılan metodlar spermin kültür ortamında santrifüjden geçirilmesi ( swim-up) veya density- gradient yöntemi ile uygun kültür ortamlarında hazırlanması şeklinde olur. Yapılan çalışmalarda gebelik sperm hazırlama yönteminin gebelik oranları üzerine anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir. (27)
Inseminasyonun zamanlaması
İnseminasyon işlemi ovulasyon döneminde yapılır, tek veya iki defa yapılabilir. Yayınlanmış bir çok çalışmada HCG uygulamasını takiben 32- 36 saat sonrasında inseminasyon yapılmıştır. Optimum başarı oranı için ovulasyona kıyasla inseminasyonun zamanlaması kritik önem taşıdığı bilinmesine rağmen ilginç şekilde optimum zamanı bulmaya çalışan çok az çalışma dizayn edilmiştir. (28) Tek ve çift inseminayonu kıyaslayan çalışmalarda gebelik oranları arasında farklılık olmadığı gösterilmiştir.(29)
Luteal faz desteği
Yapılan çalışmalarda natürel siklus+ IUI tedavilerinde veya hafif şekilde stimüle edilmiş sikluslarda IUI sonrası HCG ile veya progesteron ile luteal fazın desteklenmesinin klinik gebelik roanları üzerine anlamlı etkisi olduğunu gösteren biyolojik veya ampirik kanıt bulunmamaktadır. Ancak kanıt olmamasına rağmen bir çok klinikte IUI sonrası luteal faz desteği yapılmaktadır. (30) GnRH antagonistlerin kullanıldığı IUI sikluslarında bile kadın total hipogonadotropik olmamaktadır. Ayrıca ovulasyonu tetiklemek için yapılan 5000 IU HCG nin yarı ömrününuzun olduğu, biyolojik anlamlı düzeylerin 10 güne kadar devam ettiği ve fertilizasyonla da zaten HCG salınımının başlayacağı unutulmamalıdır

 

Klinik Pratikte Anahtar Noktalar
-    IUI açıklanamayan infertilite, servikal faktör erkek faktör infertilitesi, seksüel disfonksiyon gibi endikasyonlarda efektif bir tedavi seçeneğidir
-    Diğer inseminasyon seçenekleri ile kıyaslandığında intrauterin insemniasyon en etkili olandır.
-    Özellikle KOH uygulanacaksa IUI öncesi her hastaya bazal ultrason ve hormon analizi yapılmalıdır.
-    En yüksek gebelik oranı gonadotropinler ile KOH intrauterin inseminasyon ile kombine edildiğinde elde edilmekte. Fakat artan maliyet, olası OHSS riski, çoğul gebelik riski gözetilmelidir. Gn+IUI metodu kullanıldığında hastaların üçte birinde gebelik beklenmektedir.
-    IUI yapıldıktan sonra on dakika yatak istirahati yeterlidir. İşlemden altı-sekiz saat sonra koitus gebelik oranları açısından yararlıdır.
-    IUI riskleri çoğul gebelik ve OHSS dışında minimaldir. Özellikle gonadotropinler kullanıldığında çoğul gebelik riski dikkate alınacak düzeylerdedir; dolayısyla 3 veya daha fazla matür folikülün geliştiği durumlarda siklus iptali veya siklusun ART siklusuna çevrilmesi tavsiye edilmelidir.
-    IUI başarısını etkileyen birçok değişken vardır ancak bunların içinde en önemlisi kadın yaşıdır.
-    Bu tedavi yaklaşımı ile, gebeliklerin çoğu 3-6 siklusda başarılır. Hastaya kaç siklus önerileceği konusunda belirleyici olan faktörler infertilite tanısı,  kadın yaşı ve çiftin finansal durumu olmalıdır.
-    İnseminasyonun zamanlaması çok önemlidir. En yüksek gebelik oranları IUI HCG’den 34-40 saat sonrasında yapıldığında elde edilmektedir.
-    “Natürel siklus” takibinde daha az sayıda folikül gelişecektir ve inseminasyon için doğru zamanı tayin etmek güç olmaktadır. İnseminasyon zamanını belirlemek ve gebelik şansını artırmak için tahmini ovulasyon gününden birkaç gün öncesinde başlayarak her gün sabah idrarında LH pikini araştırmak faydalı olacaktır.
-    Siklus başına, tek ve iyi planlanmış bir IUI yeterli olacaktır. Düşük sperm sayısı olan erkekler dışında multipl IUI’ın çok fazla bir katkısı olmayacaktır.
-    Ne sperm hazırlama tekniği ne de IUI için kullanılan kateterin tipi başarı sonuçları üzerine çok etkili olmayacaktır.

 

Referanslar
1. Dickinson RL. Artificial impregnation: essays in tubal insemination. Am J Obstet Gynecol. 1921;1:252-61
2. Cohen MR, Intrauterine insemination. Int J Fertil 1962;7:235-240
3.  Zegers-Hochschild F, Nygren KG, Adamson GD, de Mouzon J, Lancaster P, et al. On behalf of yhe International Comittee Monitoring Assisted Reproductive Technologies. The ICMART glossary on ART terminology. Hum Reprod 2006a;21:1968-1970
4.  The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2006
5. Bensdorp AJ, Cohlen BJ, Heineman MJ, et al. Intrauterine insemination for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2007;
Art No:CD000360,doi:10.10002/14651858.CD00360.pub4
6. National Institute of Clinical Excellence. Fertility: assesment and treatment of people   with fertility problems, Clinical guidelines No:11. London: Abba Litho Ltd.UK, 2004
7.  Stone BA, Vargyas JM, Ringler GE, et al. Determinants of the outcome of intrauterine insemination: analysis of outcomes of 9963 consecutive cycles. Am J Obstet Gynecol.1999;180(6 Pt.1):1522-34
8.  Dickey RP, Pyrzak R, Lu PY, et al. Comparison of the sperm quality necessary for succesful intrauterine insemination with World Health Organization treshold values for normal sperm. Fertil Steril. 1999;71(4):684-9
9. Sikandar R, Virk S, Lakhani S, et al. Intrauterine insemination with conrolled ovarian hyperstimulation in the treatment of subfertility. J Coll Physicians Surg Pak. 2005;15(12):782-5
10. Miller DC, Hollenbeck BK,et al. Processed total motile sperm count correlates with pregnancy outcome after intrauterine insemination. Urology. 2002;60(3):497-501
11.  van Voorhis BJ, Barnett M, Sparks AE, et al. Effect of the total motile sperm count on the efficacy and cost- effectiveness of intrauterine insemination and in-vitro fertilization. Fertil Steril. 2001,75(4):661-8
12.  Nuojua –Huttunen S, Tomas C, Bloigu R, et al. Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome. Hum Reprod. 1999;14(3):698-703
13. Khalil MR, Rasmussen PE, Erb K, et al. Intrauterine insemination with donor semen. An evaluation of prognostic factors based on review of 1131 cycles. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001,80(4):342-8
14. Iberico G, Vioque J, Ariza N, et al. Analysis of factors influencing pregnancy rates in homologous intrauterine insemination. Fertil Steril. 2004;81(5): 1308-13
15.  Tomlinson MJ, Amissah-Arthur JB, Thompson KA, et al. Prognostic indicators for intrauterine insemination (IUI): statistical model for IUI success. Hum Reprod.1996;11(9):1892-6
16.  van Rumste MM, den Hartog JE, Dumoulin JC, et al. Is controlled ovarian stimulation in intrauterine insemination in intrauterine an acceptable therapy in couples with unexplained non-conception in the perspective of multiple pregnancies? Hum Reprod. 2006;21(3):701-4. Epub 2005-Oct 27
17. Olufowobi O, Sharif K, Papaioannou S, et al. Role of rescue IVF-ET treatment in the management of high response in stumulated IUI cycles. J Obstet Gynaeco. 2005,25( 2): 166-8
18. Verhulst SM, Cohlen BJ, Hughes e, et al. Intra-uterine insemination for unexplained subfertility. Cochrane Database Sys Rev. 2006;(4):CD001838
19.  Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N eng J Med. 1999;Jan.21;340(3):177-83
20. Mamas L. Comparison of fallopian tube sperm perfusion and intrauterine tuboperitoneal insemination: a prospective randomized study. Fertil Steril. 2006;85(3):735-40
21. Nulsen JC, Walsh S, Dumez S, et al. A randomized and longitudinal study of human menopausal gonadotropin with intrauterine insemination in the treatment of infertility. Obstet Gynecol. 1993,82(5).780-6
22. Chaffkin LM, Nulsen JC, Luciano AA, et al. A comparative analysis of the cycle fecundity rates associated with combined human menopausal gonadotropin( hMG) and intrauterine insemination (IUI) versus either hMG or IUI alone. Fertil Steril. 1991;55(2):252-7
23.  Cohlen BJ, te Velde ER, van Kooij RJ, et al. Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for treating male subfertility: a controlled study. Hum Reprod. 1998;13(6):1553-8
24.  Crosignani PG, Somigliana E, Intrauterine İnsemination Study Group. Effect of GnRH antagonists in FSH mildy stimulated intrauterine insemination cycles. A multicentre randomized trialç Hum Reprod. 2007;22(2):500-5. Epub 2006 Oct 24
25. The Eshre Capri Workshop Group. Hum Repro Update. 2009;15 (3):265-77
26.  Carrell DT, Kuneck PH, Peterson CM, et al. A randomized, prospective analysis of five sperm preparation techniques before intrauterine insemination of husband sperm. Fertil Steril. 1998;69(1):122-6
27.  Duran HE, Morshedi M, Kruger T, et al. Intrauterine insemination: a systematic review on determinants of success. Hum Reprod Update. 2002;8(4):373-84
28.  Vermesh M, Kletzky OA, Davajan V, Israel R. Monitoring techniques to predict and detect ovulation. Fertil Steril. 1987;47(2):259-64
29.  Alborzi S, Motazedian S, et al. Comparison of single intrauterine insemination (IUI) versus double IUI per cycle in infertile patients. Fertil Steril. 2003;80(3):595-9
30.  DiLuigi AJ, Nulsen JC. Effects of gonadotropin- relesing hormone agonists and antagonists on luteal function. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19:258-265