Servikal Yetmezlik

Doç Dr Veli MİHMANLI
SBÜ Okmeydanı EAH, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği

 

  ÖZET
  • Servikal yetmezlik terimi, sıklıkla servikal dokudaki zayıflığa bağlı olarak, normal gebelerde ağrısız servikal dilatasyonun öncülük ettiği ikinci trimester gebelik kaybı veya doğumları tanımlamak için kullanılır.
  • Servikal yetmezlik doğumsal ya da edinsel olabilir. Servikal travma öyküsü, kollajen bozuklukları ya da uterus/serviksin doğumsal anomalileri önemli risk faktörleridir.
  • Servikal yetmezlik tanısı, temel olarak öykü ve transvajinal ultrason (TVU) ile servikal uzunluk ölçümüne dayanır.
  • Ağrısız erken servikal dilatasyonla ilişkili ≥ 2 ardışık ikinci trimester gebelik kaybı ya da  diğer nedenlerle  ( infeksiyon, plasental kanama, çoğul gebelik) açıklanamayan  ≥ 3 preterm doğum   (<34 hafta) öyküsü ile tanı konur.
  • Bir ya da iki, ikinci trimester gebelik kaybı/preterm doğum öyküsü olan, 24. Gebelik haftasından önce  servikal uzunluğu TVU ile  ≤ 25 mm ölçülen veya  fizik muayenede ilerlemiş  servikal değişiklikler izlenen gebeler servikal yetmezlik tanısı alır.
Tekil gebeler
  • Ağrısız servikal dilatasyonla ilişkili iki yada daha fazla ikinci trimester gebelik kaybı olan gebelerde 12-14. haftalar arası transvajinal serklaj önerilir
  • Spontan preterm doğum öyküsü olan gebelere  haftalık 250 mg İ.M.  hidroksiprogesteron kaproat profilaksisi ve  16. haftadan itibaren  TVU ile servikal uzunluk ölçümü,   eğer servikal uzunluk 24. haftadan önce ≤ 25 mm ise serklaj önerilir.
  • 24. haftadan önce servikal dilatasyon ve prolabe membran saptanan gebelerde enfeksiyon, doğum eylemi, membran rüptürü ve ablasyo gibi kanamalı durumların yokluğunda serklaj makul bir seçenektir
Çoğul gebeler
  • Çoğul gebeliklerde serklaj önerilmez.
GİRİŞ: Klasik olarak servikal yetmezlik terimi, normal gebelerde ağrısız servikal dilatasyonun öncülük ettiği tekrarlayan ikinci trimester gebelik kayıpları, veya doğumları tanımlamak için kullanılır. Buna, sıklıkla  servikal dokudaki zayıflık neden olur. Servikal dokunun yapısal zayıflığı bazı ikinci trimester gebelik kayıpları/doğumların  sebebi olsada, sıklıkla desidual infilamasyon/infeksiyon, hemoraji ve  uterusun aşırı  gerilmesi gibi diğer nedenler daha ön plandadır. Bu bozukluklar, servikste kısalmaya yolaçan biyokimyasal değişiklikleri başlatır ve   gebelik kaybına neden olur.

RİSK FAKTÖRLERİ:
Doğumsal ve edinsel servikal anormallikler,  servikal yetmezlik riskini artırır. Edinsel risk faktörleri daha yaygındır. Doğum eylemi,  jinekolojik girişim öncesi hızlı servikal dilatasyon  ve servikal intraepitelyal neoplazi tedavisi servikal travmaya neden olabilir1,2. Doğumsal nedenler ise, kollajen yapımını etkileyen genetik bozuklukları (Ehlers-Danlos sendromu gibi)3, uterin anomalileri4, intrauterin DES maruziyetini ve biyolojik  varyasyonları5 içerir.

KLİNİK BULGULAR
Geçmiş obstetrik öykü--  Servikal  yetmezliği olan kadınlarda geçmiş obstetrik öykü şunlarla karakterizedir.
  • Genellikle kısa sürede gerçekleşen ikinci trimester gebelik kayıpları/doğumların varlığı
  • Ardışık doğumlarda progresif olarak daha erken haftalarda gerçekleşen erken doğum öyküsü
Semptomlar--  Servikal yetmezliği olan gebeler asemptomatik olabilir ya da pelvik basınç hissi, premenstural kramp benzeri ağrı, bel ağrısı  veya vaginal akıntı gibi semptomlar gösterebilir. Bu semptomlar genellikle 14-20. gebelik haftasında başlar. Kontraksiyonlar yoktur veya hafiftir.
Muayene--  Başlangıç muayenesinde minimal dilatasyon olabilir ya da olmayabilir. Ancak genellikle, yumuşamış biraz efase olmuş serviks saptanır6. Suprapubik/fundal basınç ve valsalva manevrası gibi provokatif manevralarla endoservikal kanaldaki veya vajendeki fetal membranların görülmesi sağlanabilir. Bu her zaman için anormal bir bulgudur. Tokodinamometrede   düzensiz aralıklarla seyrek kontraksiyonlar olabilir ya da olmayabilir. Geç klinik bulgular ise,  ilerlemiş dilatasyon ( ≥ 4 cm) ve efasman ( ≥% 80 ), lekelenme, prolabe veya rüptüre membranlar ya da ilerlemiş efasman ve dilatasyonu açıklamak için yetersiz kontraksiyonlardır.
Görüntüleme–  Ultrasonografide, kısa serviks (≤ 25 mm), ayrılmış   fetal membranlar ve  amniyotik sıvı içerisinde debris (sludge)  görülebilir. Servikal uzunluktaki azalma 20. haftadan önce saptanabilir7.  
          wp5twvakŞekil 1: Servikal uzunluk ölçümü
 
Laboratuvar--  Komplike olmayan servikal yetmezlikler anormal laboratuvar sonuçları ile ilişkili değildir. Bazı vakalarda, servikal yetmezliğin nedeni veya öncüsü  subklinik intraamniyotik infeksiyonlar olabilir. Bu infeksiyonlara amniyotik sıvının laboratuvarda incelenmesi ile tanı konulur. Bazen servikovajinal fetal fibronektin (fFN) pozitif olabilir. Asemptomatik gebelerde yapılan ultrasonografi incelemesinde kısa bir serviks (≤ 25mm) ve fFN pozitifliğinin kombinasyonu preterm doğum riskinin arttığını öngörür. Daha önce erken doğum yapmış kadınlarda  İki test de negatif ise, sonraki 1-2 hafta içinde preterm doğum riski % 1’ den azdır8-12.
Tanı--  Servikal yetmezlik tanısı, öykü ya da    öykü ve  TVU ile yapılan servikal uzunluk  ölçümünün  kombinasyonu ile konulur. İlerlemiş servikal dilatasyonu olan hastalarda   sadece  muayene de tanı için yeterlidir.
  • Ağrısız erken servikal dilatasyonla ilişkili ≥ 2 ardışık ikinci  trimester gebelik kaybı ya da  diğer nedenlerle (infeksiyon,  plasental kanama, çoğul gebelik) açıklanamayan  ≥ 3 preterm doğum   (<34 hafta) öyküsü ile tanı konur.
  • Bir ya da iki ikinci trimester gebelik kaybı /preterm doğum öyküsü olan, 24. gebelik haftasından önce  servikal uzunluğu TVU ile ≤ 25 mm ölçülen veya  muayenede ilerlemiş  servikal değişiklikler saptanan gebeler, servikal yetmezlik tanısı alır. Servikal yetmezlik için risk faktörleri de tanıyı destekler.
Servikal yetmezlik tanısı genellikle tekil gebeliklerle sınırlıdır, çünkü çoğul gebelikler ikinci  trimester gebelik kaybı ve preterm doğum eylemi için risk faktörüdür. Ayrıca servikal yetmezlik tanısı için, preterm doğum, infeksiyon, abrupsiyo  plasenta ve plasenta previa kanaması ekarte edilmelidir. Çünkü bu durumlar yapısal/anatomik servikal zayıflıktan  bağımsız olarak  ikinci trimester gebelik kaybı veya preterm doğuma  yol açan servikal açılmaya sebep olurlar13.
Gebelikten önce servikal yetmezlik tanısı konulabilir mi ?--  Gebe olmayan kadınlarda servikal yetmezlik tanısı konulamaz ya da dışlanamaz. Servikal fonksiyonun   değerlendirilmesinde  dilatatörler, balonlar ve histeroskopi yardımcı değildir. USG, MRI, HSG servikal yetmezlik için risk faktörü olan uterin anomalileri ortaya koyabilir ancak tanı koydurucu değildir.

YÖNETİM-  
Yönetim ile ilgili yaklaşımlar tekil gebelere uygulanır. Serklaj,  ikiz ve diğer  çoğul gebeliklerde gebelik sonuçlarını değiştirmediği için önerilmez.  

Preterm doğum ya da gebelik kayıpları öyküsü olan  kadınlarda;

Öykü endikasyonlu  serklaj adayları-  Ağrısız servikal dilatasyonla ilişkili iki yada daha fazla  ikinci trimester gebelik kaybı olan gebelere, 12-14. haftalar arasında uygulanan  transvajinal serklaj,ile, 33 haftadan küçük doğumlarda %25 azalma tespit edilmiştir. Öyküsünde  edinilmiş servikal doku zayıflığına bağlı servikal yetmezlik düşünülen hastalar da öykü endikasyonlu serklajdan yarar görürler14,15. Preterm doğum öyküsü olan gebelere 16-36. Gebelik haftaları arasında  haftalık 250 mg İ.M  hidroksiprogesteron kaproat verilmesinin preterm doğumu önlemede yararı kanıtlanmıştır16,17. Ancak bu hastalarda  serklaj ve progesteronun kombine kullanımının etkinliği ile ilgili randomize çalışmalar yoktur. Stetson ve ark18.  az sayıda hastayı içeren retrospektif çalışmalarında (n:33), 24 haftadan küçük doğumları önlemede serklaj ve progesteron  kombine tedavisinin tek başına serklajdan üstün olduğunu, ancak 28-37 haftadan küçük doğumları önlemede fark olmadığını bildirmişlerdir

USG endikasyonlu  serklaj adayları-  
Servikal yetersizlik şüphesi olan gebelerin çoğunluğu, öyküsünde servikal yetmezlik tanısını, dolayısıyla öykü endikasyonlu serklaj kriterlerini karşılamaz. Spontan  preterm doğum öyküsü olan tüm gebelere haftalık 250 mg İ.M. profilaktik hidroksiprogesteron kaproat ve  16. haftadan itibaren  TVU ile servikal uzunluk ölçümü, eğer servikal uzunluk 24. Haftadan önce ≤ 25 mm ise, serklaj önerilmektedir19. Bu yaklaşımın temeli aşağıdaki kanıtlara dayandırılmaktadır.
  • Spontanpreterm doğum öyküsü olan gebelerde 16-36. gebelik haftaları arasında uygulanan, hidroksiprogesteron kaproat  ile  progesteron profilaksisinin, tekrarlayan preterm doğumları azalttığı randomize çalışmalarla ortaya konulmuştur.
  • İkinci trimesterdeTVU’de kısa serviksi olan kadınlarda spontan preterm doğum riski artmıştır.
  • Kısa serviks tanısı ile USG endikasyonlu  serklaj uygulaması erken doğumu azaltmakta etkilidir20. Sonuçlar öykü endikasyonlu serklaj yapılan kadınlar ile karşılaştırılabilir düzeydedir21. USG ile  endikasyon konularak yapılan serklajın faydaları, servikal kuvveti desteklemek, membranların erken açılmasını önlemek ve mukus tıkacı yerinde tutmak olabilir22.
  • Spontan preterm doğum öyküsü olup 24 haftadan önce servikal uzunluğu ≤ 25 mm olan, USG ile serklaj endikasyonu konmuş, tekil gebeliklerin alındığı randomize çalışmaları içeren meta analizde,  total neonatal morbidite ve mortalitenin 3'te 1'den daha fazla azaldığı tespit edilmiştir20.
  • Spontan preterm doğum öyküsü olan tekil gebeleri içeren bir meta analizde,  USG ve öykü endikasyonlu serklaj yapılan gebeler incelenmiştir. USG endikasyonu ile serklaj yapılan grupta < 37 hafta preterm doğum oranı %31,    < 34 hafta  preterm doğum oranı  %17  ve perinatal mortalite oranı ise  %5 olarak bulunmuştur. Öykü endikasyonu ile serklaj yapılan grupta ise <37 hafta preterm doğum oranı %32, < 34 hafta preterm doğum oranı %23 ve perinatal mortalite oranı ise %3 olarak bulunmuştur. USG  ile takip edilen gebelerin % 42’ sinde servikal kısalık geliştiği ve serklaj uygulandığı tespit edilmiştir21.
Servikal yetmezlik şüphesi olan gebelerde servikal uzunluk ölçümü takibine 14. Gebelik haftasında başlanabilir. Ancak erken ikinci trimester ya da tekrarlayan ikinci trimester kayıpları olan gebeler ile geniş soğuk  konizasyon öyküsü olanlarda 12. haftada,  28-36. haftalarda erken doğum öyküsü olan gebelerde ise 16. haftada başlanması önerilir23. Servikal uzunluk  ≥ 30 mm ise 24. haftaya kadar iki hafta arayla, 25-29 mm ise haftalık takip yapılır. Preterm servikal değişiklikler, preterm eylem ya da membran rüptüründen 3-6 hafta önce tespit edilebilir24.  Servikal uzunluğun TVU ile takibi genellikle 24. haftada sonlandırılır. Çünkü  bu haftadan sonra nadiren  serklaj uygulanır25. Genellikle intramüsküler hidroksiprogesteron kaproat desteğine serklaj uygulanmış olsun ya da olmasın 36. gebelik haftasına kadar devam edilmesi önerilir.Bazı çalışmalarda ise serklaj ve hidroksiprogesteron kaproat kombine tedavisi ile gebelik      sonuçlarında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmadığı bildirilmiştir22,26,27. Berghella ve ark28. preterm doğum öyküsü olup servikal uzunluk ölçümü yapılan gebeleri içeren çalışmalarında,  < 28 hafta preterm doğum oranını,      USG  endikasyonlu serklaj uygulananlarda % 17, yalnızca progesteron alanlarda %15, kombine tedavi alanlarda ise % 9 olarak, < 32 hafta preterm doğum oranını ise serklaj grubunda % 25,  progesteron grubunda % 21, kombine tedavi alan grupta ise % 17 olarak bildirmişlerdir. Preterm doğum öyküsü olan tekil gebeliğe sahip,   TVU’de ikinci trimesterde kısa serviks saptanmış kadınlarda erken doğumu önlemede vajinal progesteron,  intramüsküler hidroksiprogesteron kaproat ve servikal serklaj uygulamasını karşılaştıran randomize  çalışma yoktur. Conde – Aqudelo ve ark29. Preterm doğum öyüküsü olup servikal uzunluk ölçümü yapılan gebeleri içeren çalışmalarında, vajinal progesteron ve serklajın  eşit etkinlikte olduğunu öne sürmüşlerdir.  Ancak  çalışmalarında gruplar heterojendir ve karşılaştırılabilir değildir. Randomize çalışmalardan elde edilen verilere göre, preterm doğum öyküsü olan gebeler intramüsküler hidroksiprogesteron kaproat ve servikal uzunluk ≤ 25 mm ise serklaj ilave edilerek tedavi edilmelidir. Alternatif bir yaklaşım, kısa serviks gelişmiş preterm doğum öyküsü olan kadınlarda intramuskuler hidroksiprogesteron yerine vajinal progesteron vermektir. Bazı kliniklerde, kısa serviksli kadınlarda serklaj uygulamadan önce subklinik infeksiyonu belirlemek için amniosentez yapılmaktadır.  
                                       Şekil 2: Servikal uzunluk ölçümü  ve kısa serviksli gebelerin yönetimi 
   
Önceden preterm doğum öyküsü olmayan, ancak servikal yetmezlik için risk faktörü olan gebeler-  18-24. Haftada TVU ile servikal uzunluk ölçümü yapılarak  kısa serviks (≤ 25mm) saptananlar vajinal  progesteron ile tedavi edilir30.  Doğum, preterm olursa sonraki gebelikte  yukarıda  tarif edilen yönetimler uygulanır. Doğum term olarak gerçekleşirse sonraki gebelikte18-24. haftada  servikal uzunluk ölçülür, serviks kısa ise vajinal progesteron verilir.

Muayenede 24. haftadan önce servikal dilatasyon ve prolabe membran saptanan kadınlar-  
Nadiren 24. haftadan önce minimal semptomlarla ya da semptomsuz olarak  muayenede servikal dilatasyon saptanır. Bazen bu bulgular,  TVU’de çok kısa serviks uzunluğu (<5mm gibi) ölçümünü izleyebilir. Bu grup kadınlarda, kısa zaman içinde doğum kaçınılmaz olacağı için, enfeksiyon, doğum eylemi, membran rüptürü ve ablasyo gibi kanamalı  durumların yokluğunda serklaj makul bir seçenektir. Diğer seçenekler bekleme tedavisi ve gebeliğin terminasyonudur. Ehsanipoor ve ark31. Bir randomize çalışma, iki prospektif kohort ve yedi retrospektif kohort  çalışmayı değerlendirmişler ve muayene endikasyonlu serklaj  (kurtarma yada acil serklaj)  yapılan kadınlar ile bekleme tedavisi yapılan kadınların sonuçlarını karşılaştırmışlardır. Serklaj  grubunda, tanı konularak serklaj uygulanan ortalama gebelik haftasını 21.7 hafta, neonatal sağkalımı %71, ortalama doğum haftasını 30.6 hafta, doğum için geçen ortalama süreyi 57 gün, bekleme grubunda ise; tanı konulan ortalama gebelik haftasını 22.8 hafta, neonatal sağkalımı %43,  ortalama doğum haftasını 25.2 hafta ve  doğuma kadar geçen ortalama süreyi 19 gün olarak bildirmişlerdir. Servikal açıklık  ≥ 2 cm ve ultrasonda inflamasyonla uyumlu bulgular (amniyon sıvısında debris–sludge ) varsa ya da eksternal os açık ve membranlar görülüyorsa subklinik enfeksiyonu araştırmak için amniosentez önerilir32.  Subklinik enfeksiyon saptanırsa preterm doğum ve diğer komplikasyonların riski arttığı için serklaj uygulanmaz33.

Önceki gebeliklerinde serklaj yapılmış ve başarılı sonuç elde edilmiş gebeler -
Daha önceki gebeliklerinde  serklaj uygulanmış ve başarılı sonuç (>34 hafta doğum) elde edilmiş gebelerin sonraki  gebeliklerinde rutin serklaj  uygulaması önerilmez. TVU ile servikal uzunluk ölçümünde kısa serviks saptananlara serklaj yapılır34. Suhag ve ark35. TVU  ile servikal uzunluk ölçümü takibi sonrası  serklaj yapılmış kadınların sadece %50’ sinin  sonraki gebeliğinde serklaj endikasyonu oluştuğunu bildirmişlerdir. Prematür servikal değişikliğe sahip ve serklaj yapılmayan  gebelerin büyük bir kısmı mevcut gebelik ve sonraki gebeliklerinde  iyi  gebelik sonuçlarına sahiptir. Bu nedenle USG endikasyonlu serklaj sonrası başarılı gebelik sonuçları elde etmiş olmak,  servikal yetmezlik tanısı konulması için yeterli değildir. Bunun bir kanıtı da 36-37. Gebelik haftalarında serklajın alınmasından sonraki  iki hafta içinde çoğunlukla doğum eyleminin başlamamasıdır.

Önceki gebeliklerinde serklaj yapılmış fakat başarılı sonuçelde edilememiş gebeler -
Transvajinal serklaj uygulanmasına rağmen gebelikleri preterm sonlanmış gebelerde transabdominal serklaj bir seçenek olarak düşünülebilir.    

Diğer yöntemler
Peser-  Vajinal peser uygulaması ile servikal kanalın aksı değiştirilerek  uterus  içeriğinin ağırlığının servikal kanaldan uzaklaştırılması amaçlanır. Peser aynı zamanda asendan enfeksiyonlara karşı koruma sağlayabilir. Saccone ve ark.36 2017 yılında yayınladıkları meta analizde, TVU ile servikal uzunluk ölçümü takibi yapılan  ve  20-24 haftalar arasında servikal uzunluğu  ≤ 25 mm olan tekil gebelerde  uygulanan arabin peserin etkinliğini incelemişler,  spontan preterm doğum, preterm prematür membran rüptürü ve neonatal sonuçlar açısından peser kullananlarla kullanmayanlar arasında anlamlı bir fark olmadığını bildirmişlerdir. Peser ile ilgili daha ileri çalışmalara gereksinim vardır.

İndometazin-  14-27. gebelik haftasında asemptomatik kısa serviksli (≤25 mm) serklaj uygulanmayan gebelerde indometazin tedavisi < 34 hafta doğumları azaltmamakta ancak < 24 hafta  doğumları azaltmaktadır37. İndometazin tedavisinin  etkinliğini ve risklerini netleştirmek için çok sayıda gebenin dahil  olduğu randomize çalışmalara gereksinim vardır.

Antibiyotikler- 
Kötü obstetrik öykü, TVU’ de kısa servikse ya da muayenede dilate servikse sahip servikal yetmezlikli gebelerde  antibiyotik kullanımını tavsiye eden veriler yetersizdir.

Yaşam tarzı değişikliği-  
Yaşam tarzı  değişikliği ile ilgili  önerilerin psikolojik, sosyal, maddi ve tıbbı yan etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri (çalışmanın ve egzersizin kesilmesi, kısıtlı aktivite, yatak istirahati) çalışmalarla yeterince değerlendirilmemiştir. Koitus, term kadınlarda doğum ağrılarının  başlaması için risk faktörü değildir ancak önceden preterm doğumu olan  veya preterm servikal açılmaya sahip  preterm doğum için riskli gruptaki kadınlarda koitusun  güvenli olduğunu gösteren veriler yetersizdir38,39.

KAYNAKLAR
  1. Vyas NA, Vink JS, Ghidini A, et al. Risk factors for cervical insufficiency after term delivery. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:787.
  2. Johnstone FD, Beard RJ, Boyd IE, McCarthy TG. Cervical diameter after suction termination of pregnancy. Br Med J 1976; 1:68.
  3. Iwahashi M, Muragaki Y, Ooshima A, Umesaki N. Decreased type I collagen expression in human uterine cervix during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2231.
  4. Rackow BW, Arici A. Reproductive performance of women with müllerian anomalies. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19:229.
  5. Kaufman RH, Adam E, Hatch EE, et al. Continued follow-up of pregnancy outcomes in diethylstilbestrol-exposed offspring. Obstet Gynecol 2000; 96:483.
  6. Oláh KS, Gee H. The prevention of preterm delivery--can we afford to continue to ignore the cervix? Br J Obstet Gynaecol 1992; 99:278.
  7. Guzman ER, Mellon C, Vintzileos AM, et al. Longitudinal assessment of endocervical canal length between 15 and 24 weeks' gestation in women at risk for pregnancy loss or preterm birth. Obstet Gynecol 1998; 92:31.
  8. Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, et al. The preterm prediction study: the value of new vs standard risk factors in predicting early and all spontaneous preterm births. NICHD MFMU Network. Am J Public Health 1998; 88:233.
  9. Iams JD, Goldenberg RL, Mercer BM, et al. The preterm prediction study: can low-risk women destined for spontaneous preterm birth be identified? Am J Obstet Gynecol 2001; 184:652.
  10. Mercer BM, Goldenberg RL, Meis PJ, et al. The Preterm Prediction Study: prediction of preterm premature rupture of membranes through clinical findings and ancillary testing. The National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:738.
  11. Goldenberg RL, Iams JD, Das A, et al. The Preterm Prediction Study: sequential cervical length and fetal fibronectin testing for the prediction of spontaneous preterm birth. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:636.
  12. Iams JD, Goldenberg RL, Mercer BM, et al. The Preterm Prediction Study: recurrence risk of spontaneous preterm birth. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:1035.
  13. Romero, R, Lockwood, CJ. Pathogenesis of spontaneous preterm labor. In: Creasy & Resnik's Maternal Fetal Medicine, Creasy, RK, Resnik, R, Iams, JD, Lockwood, CJ, Moore, TR (Eds), Saunders, 2009.
  14. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:516.
  15. Rechberger T, Uldbjerg N, Oxlund H. Connective tissue changes in the cervix during normal pregnancy and pregnancy complicated by cervical incompetence. Obstet Gynecol 1988; 71:563.
  16. Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003; 348:2379.
  17. Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96:275.
  18. Stetson B, Hibbard JU, Wilkins I, Leftwich H. Outcomes With Cerclage Alone Compared With Cerclage Plus 17α-Hydroxyprogesterone Caproate. Obstet Gynecol 2016; 128:983.
  19. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications Committee, with assistance of Vincenzo Berghella. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:376.
  20. Berghella V, Rafael TJ, Szychowski JM, et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 117:663. 2
  21. Berghella V, Mackeen AD. Cervical length screening with ultrasound-indicated cerclage compared with history-indicated cerclage for prevention of preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 118:148.
  22. Owen J, Hankins G, Iams JD, et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:375.e1.
  23. Berghella V, Talucci M, Desai A. Does transvaginal sonographic measurement of cervical length before 14 weeks predict preterm delivery in high-risk pregnancies? Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:140.
  24. Iams JD, Cebrik D, Lynch C, et al. The rate of cervical change and the phenotype of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2011; 205:130.e1.
  25. Dahlke JD, Sperling JD, Chauhan SP, Berghella V. Cervical Cerclage During Periviability: Can We Stabilize a Moving Target? Obstet Gynecol 2016; 127:934.
  26. Rafael TJ, Mackeen AD, Berghella V. The effect of 17α-hydroxyprogesterone caproate on preterm birth in women with an ultrasound-indicated cerclage. Am J Perinatol 2011; 28:389.
  27. Rebarber A, Cleary-Goldman J, Istwan NB, et al. The use of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate (17p) in women with cervical cerclage. Am J Perinatol 2008; 25:271.
  28. Berghella V, Figueroa D, Szychowski JM, et al. 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:351.e1.
  29. Conde-Agudelo A, Romero R, Nicolaides K, et al. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2013; 208:42.e1.
  30. Romero R, Nicolaides KH, Conde-Agudelo A, et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth ≤ 34 weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48:308.
  31. Ehsanipoor RM, Seligman NS, Saccone G, et al. Physical Examination-Indicated Cerclage: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol 2015; 126:125.
  32. Robertson JE, Lisonkova S, Lee T, et al. Fetal, Infant and Maternal Outcomes among Women with Prolapsed Membranes Admitted before 29 Weeks Gestation. PLoS One 2016; 11:e0168285.
  33. Kusanovic JP, Espinoza J, Romero R, et al. Clinical significance of the presence of amniotic fluid 'sludge' in asymptomatic patients at high risk for spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:706.
  34. Vousden N, Hezelgrave N, Carter J, et al. Prior ultrasound-indicated cerclage: how should we manage the next pregnancy? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 188:129.
  35. Suhag A, Reina J, Sanapo L, et al. Prior Ultrasound-Indicated Cerclage: Comparison of Cervical Length Screening or History-Indicated Cerclage in the Next Pregnancy. Obstet Gynecol 2015; 126:962.
  36. Saccone G, Ciardulli A, Xodo S, et al. Cervical Pessary for Preventing Preterm Birth in Singleton Pregnancies With Short Cervical Length: A Systematic Review and Meta-analysis. J Ultrasound Med 2017; 36:1535.
  37. Berghella V, Rust OA, Althuisius SM. Short cervix on ultrasound: does indomethacin prevent preterm birth? Am J Obstet Gynecol 2006; 195:809.
  38. Tan PC, Yow CM, Omar SZ. Effect of coital activity on onset of labor in women scheduled for labor induction: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007; 110:820.
  39. Yost NP, Owen J, Berghella V, et al. Effect of coitus on recurrent preterm birth. Obstet Gynecol 2006; 107:793.