Menopozal Hormon Tedavisi ( Tamer Erel )

DR. C. TAMER EREL
Türkiye Menopoz ve Osteoporoz Derneği Başkanı
EMAS Board Üyesi

Giriş:

Menopozda hormon tedavisinin kullanılması tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de halen en tartışmalı konulardan biri olmaya devam etmektedir. Gerek WHI ve sonrasında bu çalışmaya ait diğer analizler ve değerlendirmeler, gerekse çok büyük katılımlı gözlemsel çalışmalardan çıkan sonuçlar ile menopozal hormon tedavisinin (MHT) çerçevesi belirlenmeye çalışılmaktadır. MHT’ deki amaç, bu dönemde özellikle kadınlarda görülen vejetatif sistem şikayetleri, uyku,mood ve depresif ruh halini, ürogenital atrofiye bağlı çeşitli şikayetleri tedavi ederek hayat kalitesini yükseltmeye yöneliktir.

Günümüzdeki çalışmalardan WHI çalışması randomize plasebo kontrollü değerli bir çalışmadır. Amerika ve Avrupa’da yapılan çoğu gözlemsel çalışmaların ise denek sayıları oldukça büyük miktarlardadır. İster randomize kontrollü isterse büyük gözlemsel çalışmalar olsun, bunların sonuçları biyolojik gerçeklere ve akla uymadıkça bu konu üzerindeki tartışmalar devam edecektir. Bu durumdan ise menopozdaki kadınlarımız etkilenecek, bazıları şikayetleri varken ve herhangi bir kontrendikasyonu yokken MHT’nin faydalarından mahrum bırakılacak ve hayat kalitesi kötüleşecek, diğer taraftan da hiç endikasyonu olmayan kadınlara MHT başlanarak da morbidite veya mortalite artışına sebep olunabilecektir.
İyi hekimlik, hastasına fayda sağlarken aynı zamanda zarar vermemeyi gerektirir. Bunun için de MHT kullanırken, bugünkü bilimsel veriler çerçevesinde biyolojik gerçekliğe, akla uygun olan ve aynı zamanda da, zaman içinde değişmesi mümkün olmayan veya olasılığı az olan bilgilerden faydalanmamız gerekir. Bu bilgiler sıklıkla, Avrupa Menopoz ve Andropoz Cemiyeti (European Menopause and Andropause Society, EMAS), Uluslararası Menopoz Cemiyeti (International Menopause Society, IMS), Kuzey Amerika Menopoz Cemiyeti ( North America Menopause Society, NAMS) veya Endokrin Bilimsel Cemiyeti (Endocrine Scientific Society, ESS) gibi çeşitli cemiyetlerce kılavuz bilgi olarak yayınlanmaktadır. Biz Türk Menopoz ve Osteoporoz Derneği olarak MHT’de iyi hekimlik kılavuzu olarak yukarıdaki kaynaklardan faydalanarak bir yazı meydana getirmeyi amaçladık.

Hayat Kalitesi : MHT’si vazomotor ve ürogenital atrofi şikayetleri gidererek hayat kalitesini arttırır. Standart doz yalnız estrogen veya estrogen + progestin bazlı MHT’si ateş basmalarının sıklık ve şiddetini azaltır. Bu tedavi halen ateş basmaları ve terlemeler için altın standart tedavidir. Düşük dozlu yalnız estrogen veya estrogen + progestin tedavisi ile de birçok kadında ateş basmaları etkin bir şekilde önlenir. Tibolon vazomotor semptomları hafifletir.
MHT, uyku ve moodu iyileştirir, diğer vejetatif ve psikolojik semptomların azalmasını sağlıyarak hayat kalitesinde iyileşmeye neden olur. MHT ayrıca kas ve eklem ağrıları üzerine de olumlu etki yaparak hayat kalitesini olumlu yönde etkiler.

Ürogenital atrofi : Postmenopozal kadınlarda vaginal kuruluk, disparoni, idrar sıklığı, noktüri ve ‘urgency’ şikayetleri çok sıktır. İdrar inkontinansı da yaşla artar. Sistemik MHT, ürogenital tarktusdaki estrogen yetmezliğine bağlı atrofik değişiklikleri düzeltir. Düşük veya çok düşük dozlu vaginal estradiol (7.5-25 µg) de ürogenital atrofi semptomlarını normalleştirir. Özellikle tekrarlayan idrar yolları infeksiyonlarında etkilidir. Genellikle uzun süreli tedavi gerekmektedir. Estrogen detrüsör instabilitesi semptomlarını azaltır. Sistemik MHT idrar inkontinansını önlemez. Uzun süreli lokal vaginal düşük doz estrogen kullanmanın, endometrial stimülasyon yapma olasılığı çok düşüktür. Tibolon ürogenital atrofi smptomlarını azaltır.

Seksüel fonksiyonlar : Estrogenin, ürogenital atrofi bulgularınından özellikle vaginal kuruluğu iyileştirerek, uyarılma fazındaki lubrikasyona ve disparoniye olumlu etkisi vardır. Estrogenin bu etkisi ne ilave olarak Fizyolojik doz transdermal testosteron subjektif seksüel fonksiyonlarda (istek, uyarılma, cevap, orgazm) artış yapar. Transdermal testosteronun uzun dönem etki ve yan etkileri ile güvenilirliği henüz net olarak bilinmemektedir. DHEA seksüel fonksiyonlarda bir artış meydana getirmez.
Tibolon, düşük libidolu postmenopozal kadınlarda seksüeliteyi iyileştirir. Bu iyileşme, özellikle, istek, uyarılma, tatmin ve seksüel cevapta, transdermal estrogen + progestin terapisinden daha iyidir.

Demans ve Kognitif fonksiyonlar : Gözlemsel deliller, menopoz dönemindeki genç kadınların MHT kullanmasının ileride Alzheimer hastalığı riskini azaltacağını göstermektedir. Diğer taraftan geç postmenopozal dönemde başlanan MHT, demans riskini arttırır. Bu demans risk artış, ET kullanmış olan 65–79 yaşındaki kadınlar için her 1000 kişi yılı için 1.2 kat, E+P kullanmış olanlar için ise 2.3 kat fazladır. Kısaca 60 yaşın üzerinde MHT si hafızayı iyileştirmemektedir.
Doğal menopoz sonrasında kısa-dönem MHT’nin kognitif fonksiyonlar üzerine önemli bir etkisi yoktur. Geç postmenopozal dönemde, kognitif fonksiyonları bozulmamış yaşlı kadınlara başlanan MHT’nin de kognitif yetenek üzerine önemli bir etkisi yoktur. Cerrahi menopozlu kadınlara başlanan ET’nin, kısa dönemli kognitif faydaları olabilir.

Postmenopozal osteoporoz : Estrogen yalnız veya progestin ile birlikte erken postmenopozal kemik kaybını etkin olarak önler ve geç postmenopozal dönemde bifosfonatlar kadar etkin kemik kütlesini arttırır. Estrogen yalnız veya progestin ile birlikte kalça ve vertebra kırıklarını önler. Bu bakımdan MHT, 60 yaşından genç, fraktür riski yüksek, postmenopozal kadınlarda, osteoporozis tedavisi için ilk basamak tedavidir. Sadece kırıktan korumak için 60 yaşın üstündeki kadınlara MHT başlanması tavsiye edilmez. MHT kesildikten sonra kemik mineral yoğunluğu üzerine olan koruyucu etkisi azalır. Ancak fraktürden koruyucu etki, bir dereceye kadar devam eder. MHT kesildikten sonra fraktür riski yüksek bir hastada diğer tedaviler verilmelidir.
MHT nin fraktür koruyucu etkisi standart doz konjuge ekin estrogen ( CEE) vemedroksiprogesteron asetat (MPA) içindir. Kemik mineral yoğunluğunu koruyucu etki ise düşük doz (CEE ve 17β-estradiol) ve transdermal estrogen için de geçerlidir.
Tibolon 60 yaş ve üzerindeki osteoporotik kadınlarda vertebra ve non-vertebral kırıkları azaltır. SERM’ler, (raloxifene, lasofoxifene ve bazedoxifene), yaygın vertebral fraktürleri olan veya olmayan postmenopozal kadınlarda vertebral fraktür riskini önler. Ama Raloksifen kalça kırıklarını azaltmaz. Bazedoxifene ve CEE , kemik mineral yoğunluğunu koruduğu gösterilmiştir.
Kemik dansitometrisi, osteoporosis için riskli postmenopozal kadınların taranmasında önemlidir. Kemik dansitometrisinin sensitivite ve spesifitesini arttırmak için, hayatın daha geç dönemlerinde tarama yapmak iyi olabilir.

Eklemler : ET, menopoz sonrasındaki kıkırdak kaybını etkili bir şekilde önler. Menopoz sonrası intervertebral diskler incelir ve bu durum ET ile önlenebilir. Estrogenin, osteoartrit üzerine de koruyucu etkisi vardır. Estrogen, total artroplasti oranını azaltır. Estrogene progestin ilavesi, total artroplasti oranındaki estrogenin yararlı etkisini ortadan kaldırır.

Kolon kanseri : MHT (estrogen + progestin) kolon kanseri riskini azaltır (RR:0.56). ET de bu risk azalması gösterilememiştir. Ancak, WHI çalışmasında EPT alan kadınlarda teşhis edilen kolorektal kanserler, daha yüksek oranda lokal ve metastatik yayılma gösterme eğilimindedir. Diğer taraftan 3 meta-analiz, M HT kullananlarda kolorektal kanser riskinin azaldığını ve MHT’yi bıraktıktan 4 yıl sonraya kadar da faydasının devam ettiğini göstermiştir. Non-oral MHT kolorektal kanser üzerine etkisi bilinmemektedir. Tibolon kullanımı, kolon kanserindeki azalmaya eşlik eder.


Metabolizma : ET veya MHT, WHI’e göre, Tip II DM riskini azaltır. MHT, daha az kilo, yağ kütlesi, santral yağlanma ile birliktelik gösterir.
Kardiyovasküler hastalık (KVH) riski : ET, menopoz döneminde başlanıp da uzun süre kullanılacak olursa kardioprotektif etkisi olabilir. Temel bilimler, hayvan çalışmaları ve bazı gözlemsel çalışmalar, MHT’nin aterosklerozu önlediği ve KKH’na bağlı olayları azalttığı hipotezini desteklemektedir. Menopoz dönemin erken zamanları olan bu perioda fırsat penceresi (window of opportunity) denir. Bu dönemde damarlarda henüz daha aterogenesis henüz daha oturmadığı düşünülmektedir. Bu dönemde MHT ile vazodilatasyonun arttığı, inflamatuar aktivasyonun azaldığı ve damarda ateroskleroz yaratan lezyonun azaldığı iddia edilir.
WHI çalışmasında belirtilen artmış KKH riski, menopoza girdikten çok sene sonra MHT’ye başlayan yaşlı kadınlardaki risk artışına bağlıdır. KVH olmayan, 60 yaşından genç ve yeni menopoza girmiş kadında MHT’nin koroner kalp hastalığına (KKH) zararlı bir etkisi yoktur, aksine KKH bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltabilir. 60 yaş sonrasında ise MHT’ye devam kadına bağlıdır. Ama menopozdan 10 yıl sonra veya yaşlı kadınlarda MHT, kullanımının ilk 2 yılında KKH’larını arttırır. Bu yüzden özellikle koroner arter hastalığının primer korunmasında, 60 yaş üzerindeki kadınlara MHT başlanmasi tavsiye olunmaz. KKH olan yaşlı kadınlara da MHT başlanmamalıdır. MHT menopozal semptomlar için kullanılmalıdır. KKH olan veya KKH için risk faktörleri olup, menopozal semptomları için HT isteyen kadınlarda kişisel risk faktörleri (meme ca., VTE, KKH rekürensi) değerlendirilip buna göre HT başlanmalıdır. MHT’nin faydası, olası risklerden daha ağır basmalıdır. KKH olan bir kadında semptomlar için MHT kullanılacaksa etkin en düşük doz estrogen en kısa süreli olarak kullanılmalıdır. Tibolon KKH riskini arttırmaz.
MHT, vasküler hastalığı olan yaşlı kadınlarda inme (stroke) insidansını azaltmaz. Standart doz oral MHT, sağlıklı postmenopozal kadınlarda 1/3 oranında inme riskini arttırabilir. Tibolon yaşlı kadınlarda inme riskini arttırır, gençlerde arttırmaz. Raloksifen ile artan bir inme riski yoktur.
MHT, risk faktörlerine (Yaş, BMI, trombofili, cerrahi ve immobilizasyon) bağlı olarak, en az 2 kat VTE episod riskini arttırır. VTE için risk faktörleri varsa (kişisel veya aile hikayesinde VTE olması veya protrombotik mutasyonu olanlar) , transdermal tercih edilir. Oral MHT, VTE riskini arttırır. Ancak transdermal estrogenin VTE üzerine etkisini gösteren randomize kontrollü çalışma yoktur. Meta-analizler transdermal estrogenin VTE riskini arttırmadığını gösterir. Eksperimental çalışmalar da, transdermal estrogenin, portal dolaşım by-pass edildiği için, hemostatik proteinlerin hepatik metabolizması üzerine minimal etkisi olduğunu gösterir. Transdermal yol obez kadınlarda da ilk seçenektir. Mikronize progesteron ve dihidrogesteron, diğer gestagenlerden daha iyi bir risk profiline sahip olabilir. Raloksifen VTE riskini arttırır.

Meme : Kombine E+P terapi, invazif meme kanseri riskini arttırır. Bu artış, MHT’nin 3 ile 5. yıllarında başlar ve yıllar geçtikçe devam eder. Ancak meme kanserindeki bu artış WHI çalışmasına girmeden önce de MHT kullanan ve MHT kullanmaya menopoz sonrasında hiç ara vermeyen kadınlar içindir. Menopoza girdikten birkaç sene sonra başlanan MHT, özellikle E+P ilk kez kullanılıyorsa, 5.2 yıl içinde meme kanseri riskinde bir artış meydana getirmez. Sonuç olarak, randomize kontrollü bir çalışma olan WHI göre, ilk kez kombine MHT kullanan kadınlarda 5-7 yıl boyunca meme kanseri riskinde bir artış bulunmamıştır.
Menopozdan yıllar sonra başlanan ve 5 yıldan az kullanılan ET, meme kanseri riskini azaltabilir. Bu sonuç WHI ve NHS çalışmalarının sonucudur; araçtırmacılar sırası ile 7 ve 15 yıl ET alan Kuzey Amerikalı kadınlarda meme kanseri riskinde artış bulmamışlardır. Diğer taraftan, Avrupa’daki gözlemsel çalışmalar 5 yıl ET kullanımında riskin artabileceğini iddia etmektedir.
Sonuç olarak E+P veya E bazlı MHT menopozdan birkaç yıl geçtikten sonra başlanması meme kanseri riskini arttırmamaktadır. Buna zaman aralığı hipotesi ‘gap time’ denmektedir. ET veya EPT kullanımına eşlik eden meme kanseri riski, MHT kesildikten 3-5 sene sonra hiç kullanmayanlar seviyesine geri döner. Estrogen ve estrogen + progestin mammografik dansiteyi arttırır.
Meme kanseri riski ile ilgili olarak, MHT tipi, doz, uygulama yolu, kullanılan estrogen, progestagen ve androgenlerin farklılıkları hakkında bilgi eksiktir. Büyük Avrupa gözlemsel çalışmaları, doğal progesteron ve türevlerinin meme kanseri. riski açısından olumlu bulmuşlardır. WHI sonrası MHT kullanımındaki azalma ile birlikte meme kanseri insidansındaki azalma, estrogenin karsinogenik stimülusuna bağlanmak istense de, MHT kullanımındaki stabilizasyona rağmen, son çalışmalardaki meme kanseri insidansındaki artış dikkati çekmektedir. Bu durum aslında doyuma ulaşma fenomenin ‘saturation effect’ bir sonucudur.
Raloksifen meme kanseri riskini azaltır. Tibolon meme kanseri rekürensi riskini arttırır.

Endometriyum : Progestinsiz, sadece estrogen, endometrium kanserinde artışa sebep olur. Kontinü estrogen + progestin endometrial kansere sebep olmaz. Sekensel E+P, yalnız E ile kıyaslandığında endometrial karsinoma riskini azaltır, ancak bu azaltma kontinü E+P kadar değildir. Çok uzun sekensel progestin kullanımı optimum endometrial korunmayı sağlamaz. Vaginal estrogen (7.5-25 µg) endometrial stimülasyon yapmaz. Progestagenlerin vagina veya intrauterin sistem ile direkt endometrial kaviteye etkisi, yeterli korumayı sağlar. Tibolon, endometrial hiperplazi veya kansere sebep olmaz. Raloksifen endometrial kanser riskini azaltır.

Over : Uzun süreli ET, over kanserinde ufak bir risk artışına eşlik eder.
Safra kesesi : Yalnız E veya E+P birlikte, safra kesesi hastalıklarını arttırır.

Prematür menopoz : BSO olmadıkça, teşhis FSH ≥ 40 IU/L ve E2 < 50 pmol/L ile teyid edilmelidir. Osteoporosis, KVH, demans, bilişsel fonksiyonlar ve Parkinsonizm riski prematür menopozlu kadınlarda daha fazladır. 45 yaşından önce yapılan BSO, KVS, kemik, hafıza, mood ve seksüalite üzerine olan negatif etki riskini arttırır. Tiroid fonksiyon testleri, otoimmün poliendokrinopati testleri, karyotip (yaş < 30) ve kemik mineral yoğunluğu yapılmalıdır. MHT, doğal menopoz yaşına kadar devam edilmelidir.
Endometriozis : Kontinü E+P veya tibolon, histerektomize veya histerektomi olmamış kadınlarda rekürens riskini azaltabilir. MHT ile rekürens riski, cerrahi sonrası residüel odakları olanlarda artmıştır. Rekürens potansiyeli en iyi semptomların takibi ile konur. MHT istemeyen kadınlarda alternatif tedaviler önerilebilir. Herbal preparatlardan kaçınılmalıdır.

Epilepsi : Epilepsili kadınlar menopoza 3-5 yıl daha erken girerler. Perimenopozda atak riski artabilirken, postmenopozda azalabilir. MHT epilepsi ataklarını arttırabilir. Antiepileptik ilaçlar, osteoporosisi stimüle ederler, kalsiyum ve D-vitamini desteği önerilir.
Sonuç olarak, MHT, WHI’nda (katılanların yaş ortalaması 60’ın üstü ve menopoz ortalaması 10 yıl) mortalitede %40 azalmaya eşlik etmiştir. Menopoza gireli 10 yıldan daha az ve 50-59 yaşlarında olan vazomotor, psikoseksüel ve ürogenital atrofisi olan kadınlarda MHT , faydası risklerinden fazla olduğu için kullanılmalıdır.

Referanslar
1-Executive Summary:Postmenopausal Hormone Therapy: An Endocrine Society Scientific Statement. J Clin Endocrinol Metab., 95:S1–S66, 2010.
2- D. W. Sturdee and A. Pines on behalf of the International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 14:302–320,2011.
3- LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE et al., : Health Outcomes After Stopping Conjugated Equine Estrogens Among Postmenopausal Women With Prior Hysterectomy A Randomized Controlled Trial. JAMA. , 305:1305-1314,2011.
4- Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M et al., : Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence and Mortality in Postmenopausal Women. JAMA., 304:1684-1692,2010.
5- Holford TR, Cronin KA, Mariotto AB, Feuer EJ. Changing patterns in breast cancer incidence trends. J Natl Cancer Inst Monogr., 36:19-25, 2006.
6-Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML et al., : Conjugated equine estrogens and breast cancer risk in the Women's Health Initiative clinical trial and observational study. Am J Epidemiol., 167: 1407-15,2008.
7-Mette HM, Rees M, Brincat M et al., : EMAS position statement: Managing the menopause in women with a past history of endometriosis. Maturitas., 67: 94–97, 2010.
8-Erel CT, Brincat M, Gambacciani M et al., : EMAS position statement: Managing the menopause in women with epilepsy. Maturitas., 66: 327–328, 2010.
9-Lambrinoudaki I, Brincat M, Erel CT et al. : EMAS position statement: Managing obese postmenopausal women. Maturitas., 66 : 323–326, 2010.
10-Brincat M , Calleja-Agius J, Erel CT et al., : EMAS position statement: Bone densitometry screening for osteoporosis. Maturitas., 68: 98–101, 2011.
11-Vujovic S, Brincat M, Erel CT. et al., : EMAS position statement: Managing women with premature ovarian failure. Maturitas., 67: 91–93, 2010 .
12-Schenck-Gustafsson K , Brincat M, Erel CT. Et al., : EMAS position statement: Managing the menopause in the context of coronary heart disease. Maturitas., 68: 94–97, 2011.
13-Tremollieres F , Brincat M , Erel CT. Et al., : EMAS position statement: Managing menopausal women with a personal or family history of VTE. Maturitas., 69: 190–193, 2011.