Menopoz yaşının öngörüsünde Anti-Müllerian Hormon (AMH) (14-08-2014)

Prof.Dr.Sezai Şahmay
İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı

 

 

 

 

Menopoz yaşının öngörülebilmesi pek çok açıdan önem taşımaktadır. Bunların başında da reprodüktif yaşamın sınırlarını belirleyebilme isteği gelmektedir. Özellikle ileri yaşlarda çocuk sahibi olmayı planlayan kadınlar bu bilgiye aşırı ihtiyaç duymaktadır. Kısaca kadınlar kaç yaşına kadar gebe kalabileceklerini merak etmekte ve bilmek istemektedirler.

 

 

 

Kadının reprodüktif döneminin süresi ve üreme konusundaki verimliliğinin primordial folikül sayısı ve bu sayıdaki azalma hızı ile sıkı ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu konuda biyolojik yaş ile sıkı bir bağlantı söz konusudur. (Şekil-1, Tablo-1) Ancak, primordial folikül sayısındaki azalma ve tükenme her kadında aynı yaşta ve aynı hızda olmamaktadır.(1) Bu durum özellikle genç yaştaki insanlarda çok önem taşımaktadır. Bu nedenle yaştan başka kadının reprodüktif yaşam süresini belirleyebilecek başka belirteçlere gerek duyulmaktadır. Bu konuda son yıllarda ümit veren tek belirteç AMH gibi görülmektedir. Folikül sayısını yansıtan AMH (Anti-Müllerian Hormon ) düzeylerinin postmenopozal dönemlerde ölçülemeyecek düzeylere indiği pekçok çalışma ile gösterilmiştir. Bunun yanında bir kadının hangi yaşta menopoza girebileceğini öngören az sayıda çalışmalar da söz konusudur. (2-7)

 

 

AMH (Anti-Müllerian Hormon)

Anti Müllerien Hormon (AMH), transforming growth factor familyasından bir glikoprotein olup, Müllerian inhibiting substance (MIS) olarak da isimlendirilir. (8,9)

AMH ilk olarak Sertoli hücrelerinin spesifik proteini olarak ve cinsiyet farklılaşmasında önemli rolü nedeni ile tarif edilmiştir (10). Fetal testisin Sertoli hücreleri tarafından 8. Gebelik haftasından puberteye kadar yüksek düzeyde salgılanan bu glikoproteinin, Müller kanalının gelişimini engellediği vurgulanmıştır. AMH yokluğunda, yani fetal testis olmaması halinde ise Müller kanalı gelişerek, tuba uterinalar, uterus ve vagina üst kısmı oluşur6. Görüldüğü gibi AMH genital organların gelişiminde önemli bir fizyolojik role sahiptir. Bir başka ifade ile insan gelişimi dişi yönünde gelişmeye eğilimlidir, bu ancak bir engelleyici ile yani AMH ile durdurulabilmektedir.

AMH, çapı 6mm. ye kadar olan primer, preantral ve antral foliküllerden salgılanır. Sentezi folikülün granülosa hücrelerinde yapılır.(Şekil-2). Folikül büyüdükçe sekresyon azalır. 8mm den büyük foliküllerden salgılanması çok azdır. 8-10mmden büyük foliküllerden salgılanmaması dominant folikül seleksiyonu için gereklidir. AMH salgısı FSH kontrolünde değildir (11,12).

 

 

Kız çocuklarında, AMH sekresyonu 36.gebelik haftasından başlayarak, menopoza kadar devam eder. Doğum sırasında çok düşüktür, ilk 2-4 yıl içinde minimal bir artış gösterir. Genellikle püberteye kadar salgılanmadığını ifade etmek yanlış olmaz. Yaşam boyunca, kadınlarda AMH düzeyi erkeklerden daha azdır. Ooferektomi sonrasında 3-5 gün gibi kısa zamanda ölçülemeyecek düzeylere iner (11,12).

AMH, foliküler gelişime inhibe edici yönde etki eder. Bu etkisini hem recruitment döneminin başlangıcında ve hem de antral foliküllerin FSHa karşı sensitivelerini azaltarak seleksiyonda rol oynar. (Şekil-3). Böylece aşırı foliküler recruitmentı ve foliküler gelişimi engelleyerek, folikül gelişimindeki fizyolojik sınırları belirleyici rolü vardır. AMH yokluğunda recruitment hızı artarak, foliküler havuzun hızla tükenmesine yol açabilir (13).

 

 

Obesitenin reprodüktif fonksiyonu olumsuz etkilediği konusundaki veriler, AMH değerlerinin de obesite ile etkilenip, etkilenmediği konusunda çalışmaların yapılmasına yol açmıştır. Bu konuda literatürde farklı sonuçlar yer almaktadır, obesite ile azaldığını gösteren çalışmaların yanında, farklılık olmadığını gösteren çalışmalar da vardır.  Bizim 332 hastalık çalışmamızda, AMH değerlerinin VKİ ile değişmediği gösterilmiştir. Yine aynı çalışmamızda PCOS varliginin da VKI ile etkilenmediği gösterilmiştir(14). Daha sonraki benzer çalışmamızda 259 hastada VKI 30 üstü ve altındaki AMH düzeyleri değerlendirilmiş, yine AMH değerlerinin  obesite ile etkilenmediği gösterilmiştir (15).

AMH düzeyinin siklus boyunca sabit kaldığını gösteren  çalışmaların yanında (16,17), erken luteal fazda azalma olduğunu gösteren çalışmalar (18)da vardır. AMH değerlerinin siklustan siklusa oldukça sabit olduğu da gösterilmiştir(16-17).  Oral kontraseptif kullanımı ile de AMH seviyesinin etkilenmediği gösterilmiştir. (19) Buna karşılık, ovülasyon indüksiyonu uygulanan kadınlarda ise AMH seviyesinin azaldığı gösterilmiştir.(8,9).

Klinik uygulamalarda AMH

AMH, başta over reservinin (Şekil-4) güvenilir  bir göstergesi olmasının dışında, PKOS tanısındakötü yanıt ve OHSS öngörülmesinde umut veren önemli bir belirteçdir (20,21,22,23).  Granülosa gücreli over tümörlerinde de bir belirteç olarak yararlı olabilir.  Bunlardan başka erkek infertilitesinde, Sertoli hücrelerinin fonksiyonunun da göstergesi olabilir. Böylece infertil erkeklerde spermatogenez  hakkında bilgi verebilir.  Erkeklerde püberte öncesinde testosteron sekresyonu olmamasına rağmen, yüksek düzeyde AMH varlığı testis dokusunun önemli bir göstergesi olup, androjen insensitivite sendromu gibi genital interseks anomalilerin ayırıcı tanısında rol oynar(24).

 

 

AMH ölçümüne değer kazandıran başlıca özellikleri aşağıdaki şekilde sıralanabilir;

  1. Siklustan siklusa ve siklus içinde de özellikle foliküler fazda oldukça sabit düzeylerdedir.
  2. Tek ölçüm yeterlidir.
  3. Küçük antral folikül (<12mm) sayısı ile yakından ilişkilidir.
  4. Overin foliküler yapısının tek markörüdür.
  5. Kötü yanıt veya aşırı yanıtın da ön görülmesinde yararlıdır.
  6. Over reservinden başka patolojilerin de değerlendirilmesinde yararlıdır.

Reprodüktif yaşlanma ve over rezervi

Bilindiği gibi overdeki maksimum oosit sayısı intrauterin 24. hafta dolayındadır. Dinamik bir fizyolojiye sahip overlerde bu maksimal oosit sayısı intrauterin 24. haftadan itibaren foliküler gelişim ve atrezi sonucunda azalmaya başlar ve bu azalma menopoza kadar sürer. (Şekil-4 )

Bu germ hücrelerindeki azalma, bazen hızlanarak, erkenden tükenir ve infertil kadınlarda önemli bir sorun olarak karşımıza çıkar. Bu durumun belirlenmesi, yani overdeki foliküler rezervinin  saptanabilmesi çok önem taşır. Ancak reprodüktif yaşlanmanın erken döneminde folikül azalmasına bağımlı olarak gelişen kompansetuar mekanizmalar sonucunda gerek klinik ve gerekse hormonal değerlendirmeler, azalmış folikül gerçeğini  yansıtmaz (23, 25). (Şekil-5 )

 

 

Over rezervinin bilinmesinin  başlıca yararları aşağıda sıralanmıştır;

1. Hastanın gebelik oranı hakkında bilgilendirilmesi,

2. İleri yaştaki hastanın kontrasepsiyon planlamasına yardımcıdır,

3. Tedavide maliyet belirlenmesinde yararlı olabilir,

4. Oosit donasyonu veya evlat edinmede yardımcı olabilir.

Ancak  over reservinin yanlış veya eksik değerlendirilmesinin olumsuz sonuçlarını da hatırlatmakta yarar vardır.

Kadında mevcut oosit miktarını, yani over reservini göstermek amacıyla AMH ölçümü giderek yaygınlaşmakta ve kabul görmektedir. Over reservini en erken dönemde gösteren bir belirteç olduğu düşünülmektedir.Ancak deneyimlerimize gore çok düşük AMH değerlerinde dahi gebelik oluşabileceğini hatırlatmakta yarar vardır. Bundan başka gebelik öngörüsünde AMH değerleri anlam taşımamaktadır. Ancak AMH arttıkça gebelik oranlarındaki artış arasında paralellik vardır.(26,27)

İlk olarak 1947’de tarif edilen üreme ve AMH ile ilgili ilk çalışmalar 1977 ve 1988 yıllarına aittir. Reprodüktif dönemde AMH’nin önemini vurgulayan insanla ilgili ilk çalışmalar ise 2002’de Hollanda’dan  yayınlanmıştır.(28,29)

Over reservinin ölçümünde birden fazla marker ölçümünün over cevabını belirlemede ek yarar getirmediği gösterilmiştir.(30)

Over reservinin tebitinde kullanılan bazı belirteçler, AMHya benzemez ve daha geç dönemde değişim gösterir. Bu nedenle, erken dönemde bir gösterge olarak beliren  AMH, özellikle genç yaştaki kadınlarda daha da anlam taşır. (30)

Menopozal geçiş dönemini evreler halinde tarif eden STRAW (The Stages of Reproductive Aging Workshop)evrelemesinde daha önce yer almayan AMH, son olarak 2012 yılında eklenmiştir. (Şekil-6). Bu suretle menopoza yakın dönem daha kesin belirteçlerle ifade olanağı bulmuştur.(31). Bu da bize AMH’nın over yaşlanmasında önemini vurgulayan bir olgudur. Bu evrelemede yeni yer alan AMH düzeyi, menopozal geçiş dönemindeki kadınlarda ölçülemeyecek düzeylere inmesinden 3 yıl kadar sonra menopoz oluşmaktadır.(32)

 

 

Buna karşılık Sowers ve arkadaşlarının çalışmasında ise Menopozal geçiş dönemindeki kadınlarda AMH düzeyinin menopoz yaşı ile sıkı ilişkisi olduğu  vurgulanmış ve menopozdan 5 yıl önce AMH düzeyinin ölçülemeyecek seviyelere indiğini gösterilmiştir. (33)

Ancak  bugünkü yeni AMH kitlerinde (AMH GEN II assay, Beckman Coulter) ölçülebilen en alt değer halen çok yüksektir. Günümüzde bu alt değer 0,08ng/ml dir, ancak 0,2ng/ml altındaki değer ölçümleri sağlıklı değildir.

Tüm bu çalışma ve bulgular, menopoz öncesinde AMH ölçümleri ile, gelecekteki menopoz yaşının öngörülmesi konusunda çalışmalara yol açmıştır. Son yıllarda yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalar sürmektedir.

 

 

İlk olarak, Broekmans 2004 yılında, Antral Folikül Sayısı ile menopoz yaşını öngören çalışma ile bu konuya dikkat çekmiştir. (34).

AMH ölçümleri ile menopoz yaşını belirlemeye çalışan ilk çalışmalar Tehrani’ye aittir. Tehrani ilk çalışmasında tek bir AMH ölçümünün menopoz yaşını belirlemede yeterli olabileceğini vurgulamıştır. Sınırlı sayıdaki olgu (147 kadının 60’nda menopoz görülmüştür.) içeren bu çalışmada, 40-49 yaş grubunda AMH değerinin 0,39ng/ml olması halinde her 10 kadından birinin 6 yıl içinde menopoza girdiği gösterilmiştir.(2)

Sadece yaş kullanılarak menopoz yaşının tahmin isabeti %84 iken, AMH eklendiğinde bu oran %92 olmaktadır. Tehrani bu son çalışmasında 20-50 yaş aralığındaki 1015 kadını 10 yıl süreyle izlemiştir. Bu dönemde, kadınların 277’si menopoza girmiştir. (Tablo-2). Daha önceki çalışmasında ise sadece 63 kadın menopoza girmişti. (35)

 

 

Broer ve ark. ise yaptıkları çalışmada (3), 11 yıl süreyle, 21-46 yaş grubundaki 257 kadını izlemiş ve bunların %19’nda menopoz yaşını yüksek oranda isabetle öngördüklerini vurgulamışlardır.(Tablo-3) Fikir verebilmesi için benzer iki çalışmanın benzer tabloları Tablo-2 ve 3 olarak yer almıştır.

Menopoz yaşını belirlemede, AMH ölçümüyle, VKİ ve sigara içimi  gibi kriterlerin birlikte değerlendirilmesi AMH’nın belirleyici gücünü artırır. Bundan başka, tek AMH ölçümü yerine farklı zamanlardaki ölçümlerde AMH’daki değişim oranı ile yaşın birlikte değerlendirilmesi de menopoz yaşının tahmin gücünü artırmaktadır. Ancak bilinmesi gereken bir diğer önemli konu da menopoz yaşından uzaklaştıkça menopoz yaşının tahmin gücünün azalmasıdır. (30,36)

Bir diğer uzun süreli çalışmada (Penn Ovarian Aging Study) ise, 1996-2010 yılları arasında, 14 yıl süreyle takip edilen perimenopozal dönemdeki 401 kadında yaş ve AMH düzeyinin menopoz yaşını belirlemedeki yerini göstermişlerdir. (36)

 

 

 

Bentzen ve ark ise AMH düzeylerindeki yıllık değişimin, anne menopoz yaşı ile ilgili olabileceğini düşünerek yaptığı çalışmada (37), yıllık AMH azalmasının, anne menopoz yaşı gençleştikçe yıllık azalmanın daha hızlı olduğunu göstermiştir.(Şekil-7). Annesi 55 yaşından sonra menopoza girenlerde, yıllık azlmanın %4.2,  buna karşılık 45 yaşından önce girenlerde ise yıllık AMH azalmasının %8.6 olduğunu göstermiştir.(Tablo-4)

 

 

Yaptığımız bir diğer çalışmada da (38), Prematüre Over Yetmezlğinde, AMH ölçümlerinin, erken dönemde tanıdaki önemi gösterilmiştir. Buna göre diğer parametreler normal olmasına rağmen, AMH’nın diagnostik değeri ortaya konmuştur. (Tablo-5)

 

 

Deneyimlerimize göre, günümüzdeki ölçüm tekniklerine göre, AMH değerlerinin düşüklüğünden ziyade, yüksek olduğu durumlar, klinik olarak daha anlam taşımaktadır. Mevcut ölçüm tekniklerine göre, ölçülebilen alt değerler tatmin edici değildir. Ölçülebilen alt sınırdaki kadınların bir kısmı menopozda iken bir kısmı halen adet görmekte ve hatta gebe kalabilmektedir. Bu konuda yoğun çalışmaların sürdüğünü belirtmekte yarar vardır. Literatürdeki pekçok bilgi, sınırlı sayıdaki araştırmacıların sonuçlarından oluşmaktadır. Bazı konulardaki  çelişkili sonuçlar, yakın gelecekte kesinlik kazanacaktır. Özellikle ölçüm yöntemlerinin daha standartlaşması ile son birkaç yılda yapılan çalışmaların, daha stabil  olduğu görülmektedir.

Sonuç olarak, reprodüktif yaşamın belirlenmesi veya menopoz yaşının öngörülebilmesi, önemli bir hedeftir, ancak henüz bu hedefi belirleyebilecek kuvvetli ve kesin belirteç henüz bulunamamıştır. Ancak genç bir kadındaki aynı yaş grubunun altındaki AMH düzeyi anlam taşıyabilir.

 

REFERANSLAR

1. Sowers MR, Eyvazzadeh AD, et al.:Anti-Mullerian Hormone and Inhibin B in the Definition of Ovarian Aging and the Menopause Transition. J Clin Endocrinol Metab 93: 3478, 2008
2. Tehrani FR, Solaymani-Dodaran M, Azizi F.: A single test of antimullerian hormone in late reproductive aged women is a good predictor of menopause. Menopause, 16:797-802, 2009
3. Broer SL, Eijkemans MJ, Scheffer GJ, et al. Anti-Mullerian hormone predicts menopause: a long-term follow-up study in normoovulatory women. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2532–2539.
4. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Gracia CR. Anti-Mullerian hormone as a predictor of time to menopause in late reproductive age women. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1673–1680.
5. van Disseldorp J, Faddy MJ, Themmen AP, de Jong FH, Peeters PH,van der Schouw YT, Broekmans FJ. Relationship of serum antimullerianhormone concentration to age at menopause. J Clin EndocrinolMetab. 2008;93:2129–2134.
6. Dólleman M, Faddy MJ, van Disseldorp J, van der Schouw YT, Messow CM, Leader B, Peeters PHM, McConnachie A, Nelson SM, BroekmansFJM.: The Relationship Between Anti-Müllerian Hormone in Women Receiving Fertility Assessments and Age at Menopause in Subfertile Women: Evidence From Large Population Studies. J Clin Endocrinol Metab 98: 1946–1953, 2013
7. Bentzen JG, Forman JL, Larsen EC, Pinborg A, Johannsen TH, Schmidt L, Friis-Hansen L, Nyboe A. Maternal menopause as a predictor of anti-Mullerian hormone level and antral follicle count in daughters during reproductive age. Human Reproduction, Vol.28, No.1 pp. 247–255, 2013
8. La Marca A. et al.:Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Human Reproduction Update, 16:113, 2010.
9. Fanchin R. et al.: Anti-Mullerian Hormone Concentrations in the Follicular Fluid of the Preovulatory Follicle Are Predictive of the Implantation Potential of the Ensuing Embryo Obtained by in Vitro Fertilization. J Clin Endocrinol Metab 92: 1796, 2007
10. Tran D, et al.:Anti-Mullerian hormone is a functional marker of foetal Sertoli cells. Nature 269:411, 1977
11. Visser JA, Schipper I, Laven JS, Themmen AP Anti-Müllerian hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency.. Nat Rev Endocrinol. 2012, 10;331-41.
12. Visser JA, de Jong FH, Laven JS, Themmen AP: Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction. 131; 1, 2006
13. Durlinger ALL, Visser JA, Themmen APN.: Regulation of ovarian function: the role of anti-Müllerian hormone. Reproduction, 124:601–609, 2002
14. Sahmay S, Guralp O, Senturk LM, Imamoglu M, Kucuk M., Irez T.:Serum anti-mullerian hormone concentrations in reproductive age women with and without polycystic ovary syndrome:the influence of body mass index. Reprod Med Biol, 10:113, 2011
15. Sahmay S, Usta T, Erel CT, Imamoglu M, Kucuk M, Atakul N, Seyisoglu H.: Is there any correlation between AMH and obesity in premenopausal women? Arch Gynecol Obstet (2012) 286:661–665
16. La Marca A, et al.:Anti-Mullerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. Hum Reprod. 22:766, 2007
17. van Disseldorp J et al.: Comparison of inter- and intra-cycle variability of anti-Mullerian hormone and antral follicle counts. Hum Reprod, 25:221, 2010.
18. Streuli I, et al.:Clinical uses of anti-Mullerian hormone assays: pitfalls and promises. Fertil Steril 91:226, 2009.
19. Steiner AZ, et al.:Antimullerian hormone and obesity: insights in oral contraceptive users. Contraception 81:245, 2010.
20. Sahmay S, Atakul N, Aydogan B, Aydın Y, Imamoglu M, Seyisoglu H.Elevated serum levels of anti-Müllerian hormone can be ıntroduced as a new diagnostic marker for polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Aug 28. doi: 10.1111/aogs.12247
21. Sahmay S, Atakul N, Ocul M, Tuten A, Aydogan B, Seyisoglu H.:Serum anti-mullerian hormone levels in the main phenotypes of polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Aug;170(1):157-61
22. Sahmay S, Cetin M, Ocal P, Kaleli S, Senol H, Birol F, Irez T.: Serum anti-Müllerian hormone level as predictor of poor ovarian response in IVF patients. Reprod Med Biol 10:9, 2011
23. De Vos M, Devroey P, Fauser BCJM. Primary ovarian insuffi ciency. Lancet 2010; 376: 911–21
24. Rey R.:Anti-Mullerian hormone in disorders of sex determination and differentiation. Arq Bras Endocrinol Metabol. 49:26, 2005
25. Seifer DB, MacLaughlin DT.:Mullerian Inhibiting Substance is an ovarian growth factor of emerging clinical significance. Fertil Steril. 88:539, 2007
26. Sahmay S, Demirayak G, Guralp O, Ocal P, Senturk LM, Oral E, Irez T. Serum anti-müllerian hormone, follicle stimulating hormone and antral follicle count measurement cannot predict pregnancy rates in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 2012 Jul;29(7):589-95. Epub 2012 Apr 11.
27. Sahmay S, Guralp O, Aydogan B, Cepni I, Oral E, Irez T. Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome: assessment of the clinical pregnancy rates in in vitro fertilization patients. Gynecol Endocrinol, 29:440-3 Early Online: 1–4, 2013 Informa UK Ltd. DOI:10.3109/09513590.2013.769519
28. Van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, et.all. Serum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3065-71.
29. Durlinger ALL, Visser JA, Themmen APN.: Regulation of ovarian function: the role of anti-Müllerian hormone. Reproduction (2002) 124, 601–609
30. Hansen KR: Predicting Reproductive Age with Biomarkers of Ovarian Reserve—How (and What) Are We Measuring? Semin Reprod Med 2013;31:416–426
31. Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R, Maki P, Rebar RW, Sherman S, Sluss PM, de Villiers TJ, for the STRAW 10 Collaborative Group.: Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: Addressing the Unfinished Agenda of Staging Reproductive Aging. J Clin Endocrinol Metab 97: 1159–1168, 2012
32. Kaori I, Ayako T, Kazuhiro A, Ryosuke T.: Role of antimullerian hormone as a biomarker of the menopausal transition. Menopause, 20:218-222, 2013
33. Sowers MR, Eyvazzadeh AD, McConnell D, et al. Anti-mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(9):3478–3483
34. Broekmans FJ, Faddy MJ, Scheffer G, te Velde ER. Antral follicle counts are related to age at natural fertility loss and age at menopause. Menopause 2004;11:607–614
35. Tehrani FR, Solaymani-Dodaran M, Tohidi M, Gohari MR, Azizi F.:Modeling age at menopause using serum concentration of antimullerian hormone. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:729–735
36. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Gracia CR. Anti-mullerian hormone as a predictor of time to menopause in late reproductive age women. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1673–1680
37. Bentzen1 JG, Forman JL, Larsen EC, Pinborg A, Johannsen TH, Schmidt L, Friis-Hansen L, Andersen AN. Maternal menopause as a predictor of anti-Mullerian hormone level and antral follicle count in daughters during reproductive age. Human Reproduction, 28:247–255, 2013
38. Sahmay S, Usta TA, Erel T, Atakul N, Aydogan B,: Elevated LH levels draw a stronger distinction than AMH in premature ovarian insufficiency.. Climacteric, 17:197-203, 2014