İnterseks Anomalileri ( Ramazan Dansuk )

Doç Dr. Ramazan Dansuk

İstanbulEğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi
e-posta: Bu e-Posta adresi istenmeyen posta engelleyicileri tarafından korunuyor. Görüntülemek için JavaScript etkinleştirilmelidir.

ÖNEMLİ NOTLAR
*Embriyonun genetik cinsiyeti daha döllenme esnasında belirlenir.
*Dişi yada erkek yönde gelişime genler , hormonlar çok sayıda transkripsiyon faktörü katılır.
*Bu aşamalarda ki eksiklik yada olağanın dışında bir duruma maruziyet (androjen fazlalığı gibi) normal cinsel gelişimden sapmaya dolayısı ile interseks anomalilerinin oluşmasına neden olur.
*Bu durumların gerek tanısı gerekse yönetimi multidisipliner yaklaşım gerektirir. 
 
Anahtar kelimeler: Cinsel Faklılaşma, interseks anomalileri  

Cinsel Faklılaşma    Cinsel farklılaşma üç aşamada meydana gelir.

1.Genetik olarak cinsiyetin belirlenmesi: Embriyonun cinsiyeti döllenme esnasında XX   veya XY kromozomlarının varlığı ile belirlenir.

2.Gonadların Gelişimi: Üreme sistemi erkekte ve dişide gonadlar, iç duktal sistem ve   dış genital organlardan oluşur. İlk gonad gelişmesi gebeliğin 5.haftasında başlar. Gonad taslağı, mezonefrozun orta kenarı boyunca mezotelyumda bir kalınlaşmadan oluşur . Prolifere olan bu mezotel ve altındaki mezenşim aynı yerde bir kabartı oluşturur. Bunlara genital kabartı (gonadal ridge) ya da gonad taslakları denilir . Burada epithelial ve meşenşimal hücreler beraber prolifere olarak primer seks kordlarını meydana getirirler.   İlk primitif germ hücreleri, Gelişmenin 4. haftasında allantoise kaynaklık eden yolk kesesi bölgesinin endodermi arasında görülürler. Embriyonun katlanması sırasında vitellus kesesinin dorsal kısmı embriyo içine doğru birleşir. Bu birleşme olurken primordiyal germ hücreleri barsak taslağını saran dorsal mezenter boyunca gonad taslaklarına göç ederler Takip ettikleri yola Gonad yolu denilir. 6.hafta esnasında primitif germ hücreleri mezenşim içine girer ve primer seks kordonları ile birleşir.     Erkek ve dişide morfolojik farklılaşma, 7. haftaya kadar başlamaz. Buraya kadarki döneme farklılaşmamış devre denir.

Y kromozomu ve üzerindeki SRY geni ve bu genin ürünü   TDF (testis belirleyici faktör ) varlığında 7.   hafta da testis gelişimi başlar. TDF yoksa   12. haftaya kadar gonadda kortikal bir gelişme görülmez .   12. hafta da primer seks kordları kaybolur   kortikal kordlar gelişir , primordial germ hücreleri bu kordlar tarafından sarılır (Granüloza hüc) ve mezenşimden Teka hücrelerini oluşturur. 13.5 haftada   primordial folliküller görülür .   Yüzey epiteli basit küboidal olur ve mesovariumu oluşturur.

 

Şekil:1 Faklılaşmamış Gonad

3.Duktal Sistemin ve Dış Genital Organların Gelişimi:

Erkek duktal sistemi mezonefrik(Wolfian) kanaldan gelişirken dişi duktal sistemide paramezonefrik(Müllerian) kanaldan gelişir. Genetik yapıdan ve gonadal cinsiyetten bağımsız olarak tüm fetuslarda erken dönemde hem Müller hem de wolf kanalları mevcuttur. Gonadların testise farklılaşması ile oluşan sertoli hücreleri antimüllerian hormonu salgılar , bu hormon   müllerian kanalların regresyonuna neden olur. Leydig hücrelerinden salgılanan testesteron sertoli   hücrelerden salgılanan seks hormon bağlayıcı protein nedeniyle lokal olarak androgen konsantrasyonunun ileri derecede artması her iki tarafta Wolfian kanalların epididim, duktus defferens ve seminal veziküllere farklılaşmasını sağlar. Erkek farklılaşma için sadece Y kromozomu yetmez. Sry geni ve TDF reseptörlerinin olması,  androgen sentezinde defekt olmaması, 5-µ-reductaz enziminin, dehidrotestesteron(DHT) sentezinin olması ve androjen resptörlerinin varlığı gereklidir. Aynı zamanda DAX-1, SF-1, WT-1, SOX-9 gibi çok sayıda transkripsiyon faktörü bu faklılaşmada rol oynar.

Testisin dolayısı ile AMH nun yokluğunda Wolfian kanallar dejenere olur ve Müllerian kanallar gelişir. Her iki Müllerian kanal kısmi füzyona uğrayarak uterusu , vagenin üst ⅓ kısmını ve tubaları oluşturur.

 

Şekil2: İç Genital Kanalların Gelişimi

 

 

Şekil 3: Vagenin gelişimi

Dış Genital Organların Gelişimi

Farklılaşmamış devrede kloakal membran kenarlarında kloakal katlantılar oluşur bunlar daha sonra belirginleşerek ürogenital katlantılara dönüşür. Kenarlar labioskrotal kabartıyı oluştururken ön tarafın gelişimi ile genital tüberkül meydana gelir. DHT etkisi ile dış genitaller erkek yönünde faklılaşırken androjen etkisi yoksa dişi yönünde farklılaşma olur. Genital tüberkül klitoris   yada glans penisi, ürogenital katlantılar labia minör veya penisin korpusunu, labia skrotal katlantılar ise skrotum veya labia majorları oluştururlar. Dişi gelişmede uterovaginal kanal urogenital sinusle temas sağlar ve bu kısımlar birleşir kanalize olur ve vagenin alt kısmı oluşturur.

Şekil4:Dış Genital Organların Gelişimi

Yukarıda özetlenen cinsel farklılaşma süreci sonunda 46XX dişi veya 46XY erkek bebek dünyaya gelir. Bunun yanında tüm bu gelişme sürecinde   bir hata olduğunda   tüm doğumlar göz önüne alındığında %0,1 - %0,2 oranlarında anormal cinsel organları olan bebekler   doğar ki bunlar hem erkek hem de dişi cinsel özelliklere sahip olabilirler. Bu durumu interseks anomalileri olarak tanımlıyoruz. Bu çocukların büyümeleri esnasında   tıbbi sorunlar çıkabilir, cerrahi düzeltmeler ve tıbbi tedavileri gerekir.   Hangi cinste yetiştirileceği de önem taşır.

Cinsel Farklılaşmada olabilecek anomaliler 4 grupta incelenebilir.

1.Seks kromozom sayı anomalileri
            -Turner Sendromu (45XO)
                        *Bar cisimciği bulunmaz
                        *Hipogonadizm
                        *Sekonder seks karekterleri gelişmez
                        *Kısa boy
                        *Primer Amenore
                        *Steak gonadlar
                        *Primer infertilite
 -Klinefelter sendromu (XXY, XXXY…)
            *Male hipogonadizm
            *Testikuler atrofi
            *Azospermi
            *Jinekomasti
-mosaik Yapı (XO/XY)      

            Gonadal disgenesis: Turner sendromu hemde disgenetik gonadlarda steak overler görülür. Bunun yanında Turner sendromunda ilave konjenital anomalilerin görülür.

2.Normal Karyotipte Anormal Cinsel Organ Gelişimi

Bu tip anomaliler yukarıda anlatılan embriyoljik gelişme aşamalarında çeşitli gen anomalileri, resptör eksiklik yada kısmi cevapsızlıkları gibi durumlarda ortaya çıkan anomalilerdir.

            -Konjenital Adrenal Hiperplazi: Steroid sentezinde görev alan 21 hidroksilaz,11hidroksilaz ve 3-beta hidroksisteroid enzimlerinin eksikliğine bağlı olarak kortizon sentezide yetersizlik buna karşın androjen sentezinde artma ve dişi fetusun doş genital organlarında erkek tipi gelişme ile karekterizedir.

            -5 alfa reduktaz eksikliği: 46XY fetusta DHT sentezlenememesi sonucu dış genital organların yetersiz erkek yada tamamen dişi yönünde farklılaşması söz konusudur. Pubertede testesteronun direkt etkisine bağlı olarak ciddi virilizasyon söz konusudur.

            -Swyer Sendromu: 46XY olmalarına karşın SRY geni defekti nedeniyle komplet formunda dişi yönünde farklılaşırlar, inkomplet formunda ise interseks karekterler mevcuttur. Komplet formunda pubertede sekonder seks karekterleri gelişmez. Hem -Muller Kanal derivelerinin Persistansı

            -Muller Kanal Agenezisi (Mayer Rokitanski Kuster Hauser sendromu)

            -Androjen Duyarsızlık sendromu

                        *Komplet form (Testiküler feminizasyon) : Androjen etkisi hiç olmadığından testisler mevcut fakat Wolf kanalları gelişmez. Dış genitaller dişi karekterdedir. Androjenlerin estrojene çevrilmesi nedeni ile puberte de mens olmaksızın sekonder sex karekterleri   gelişir.

                        *İnkomplet form: Kısmi androjen etkisi olduğundan wolf kanallarında kısmi gelişme vardır ve dış genitallerde interseks karekterdedir.

3. Gerçek Hermafroditizm

Hem over hem de testiküler doku mevcuttur. Genotip olarak genellikle 46XX olup fenotip olarak interseks karektedirler.

     

İNTERSEKS ANOMALİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

İnterseks özelliklerle doğmuş bir bebeğin araştırılmasında ve değerlendidirilmesinde 4 aşama söz konusudur.

            -Karyotip tayini

            -Hayat tehdit edici metabolik anomalilerin saptanması ve tedavisi (Adrenal yetmezlik gibi)

*17 Hidroksi progesteron

            -Nedenin araştırılması ve uzun süreli tedavi planının çizilmesi (Gonadların palpasyonu, Ultrasonografi -Müllerian kanal oluşumlarının araştırılması-, Anti Mullerian Hormon tayini, İdrar analizi, Kortizol, Testesteron )

            -Uzun vadeli cinsel yaşam, fertilite ve olası ise gonadal tümör gelişmesinin yönetimi

Kaynaklar 

1. Sadler TW Langman's Medical Embryology Tenth edition 2006 Lippincott Williams & Wilkins. Chapter 15

2.http://www.embryology.ch/

3. References and further reading may be available for this article. To view references and further reading you must purchase this article.

Claude J. Migeon and Amy B. Wisniewski. Human sex differentiation and its abnormalities Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology Volume 17, Issue 1, February 2003, Pages 1-18

4. Anna Biason-Lauber. Control of sex development Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 24, Issue 2, April 2010, Pages 163-186

5. S. Faisal Ahmed Professor, Martina Rodie. Investigation and initial management of ambiguous genitalia. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 24, Issue 2, April 2010, Pages 197-218

6. Richard J. Auchus, Alice Y. Chang 46,XX DSD: the masculinised female . Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 24, Issue 2, April 2010, Pages 219-242

7. Berenice B. Mendonca, Elaine M.F. Costa, Alicia Belgorosky, Marco Aurelio Rivarola and Sorahia Domenice. 4 6,XY DSD due to impaired androgen production. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 24, Issue 2, April 2010, Pages 243-262

8. Ralf Werner, Helga Grötsch and Olaf Hiort. Disorders of Sex Development  Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism
Volume 24, Issue 2, April 2010, Pages 263-277